LADA
Il termine LADA (Diabete latente autoimmune dell’adulto) descrive un tipo di diabete autoimmune ad insorgenza tardiva, caratterizzato da una più lenta perdita di cellule beta del pancreas rispetto al classico diabete di tipo 1.
Il diabete autoimmune è caratterizzato dalla presenta di autoanticorpi, in particolare possono essere presenti gli anticorpi anti GAD, gli anticorpi anti tirosin fosfatasi (IA2), gli autoanticorpi diretti contro il Trasportatore 8 dello Zinco (anti-ZnT8) e meno frequentemente gli anticorpi anti-insulina (IAA).
I processi che determinano la formazione di questi auto-anticorpi sono dovuti sia alla predisposizione genetica, che a fattori ambientali, ma il contributo preciso dei componenti di questa interazione e la natura non sono completamente compresi.
Data l’insorgenza del diabete in età adulta, in assenza di altre caratteristiche specifiche (ad esempio presenza di altre patologie autoimmuni), spesso i soggetti con LADA vengono diagnosticati come affetti da diabete mellito tipo 2. La diagnosi diventa invece importante per un inizio precoce della terapia insulina o di altre terapie che possano supportare la funzione delle beta cellule ed evitarne altre meno efficaci o dannose. La diagnosi di LADA si basa su criteri clinici e laboratoristici, quali la diagnosi di diabete in età adulta (>30 anni), la positività ad uno o più auto-anticorpi e l’assenza di fabbisogno di insulina per almeno 6 mesi dopo la diagnosi. Quest’ultimo criterio pone la differenza con il diabete di tipo 1 che necessita di insulina fin dall’esordio.
Il momento corretto per iniziare la terapia con insulina nel paziente affetto da diabete autoimmune dell’adulto può variare considerevolmente a seconda del decorso della malattia, poiché alcune persone sperimentano una carenza assoluta di insulina dopo pochi mesi dall’esordio clinico della malattia, mentre altre mantengono un’adeguata funzione delle cellule beta per anni. In questi ultimi casi, alcune caratteristiche cliniche (c-peptide, livelli di GADA, presenza di autoanticorpi pancreatici multipli, età di esordio e BMI) possono aiutare a predire la progressione verso uno stato insulino-dipendente.
La misurazione della concentrazione del C peptide, che riflette la capacità di secrezione endogena di insulina e la riserva pancreatica, può aiutare nella decisione di iniziare l’insulina nelle persone con LADA.
Sono stati introdotti tre livelli di peptide C: livelli di peptide C > 0,7 nmol/l, che possono consentire l'uso
Per quanto riguarda le complicanze, anche se i soggetti affetti da LADA presentano un profilo cardiovascolare migliore rispetto ai soggetti affetti da diabete mellito tipo 2, non è stata riscontrata alcuna differenza nella prevalenza di malattie cardiovascolari tra le persone con LADA e quelle con diabete mellito di tipo 2. Le complicanze microvascolari, come la retinopatia diabetica e la nefropatia, sono più rare nel diabete autoimmune in prossimità della diagnosi, mentre sono più frequenti negli anni successivi, soprattutto se non si riesce a mantenere un buon compenso glicemico.
MODY e diabete neonatale
Nel vasto panorama del diabete, una condizione che colpisce una porzione non trascurabile della popolazione affetta da malattia diabetica (fino al 2% dei casi) è rappresentata dalla categoria del diabete monogenico, una forma genetica della malattia che deriva da difetti specifici che influenzano la secrezione o l'azione dell'insulina.
Il sospetto per la presenza di un diabete monogenico si presenta nei soggetti con un'insorgenza precoce del diabete entro i primi sei mesi di vita, un'anamnesi personale o familiare di diabete neonatale o ipoglicemia neonatale e l'insorgenza del diabete durante l'adolescenza o la giovane età adulta (al di sotto dei 35 anni) con caratteristiche atipiche per il diabete di tipo 1 o di tipo 2. Tali caratteristiche atipiche comprendono l'assenza di autoanticorpi, l'evidenza di una produzione residua di insulina anni dopo l'insorgenza del diabete, un basso fabbisogno giornaliero di insulina e l'assenza di chetoacidosi senza terapia insulinica.
Tra le varie forme di diabete monogenico, il diabete giovanile a insorgenza matura (MODY) emerge come il più diffuso. Il MODY racchiude uno spettro di disturbi ereditari che si manifestano tipicamente durante l'adolescenza o la giovane età adulta.
Tra i più frequenti possiamo trovare le seguenti forme:
Il MODY1 è caratterizzato da mutazioni nel gene HNF4A sul cromosoma 20. I soggetti affetti da MODY1 presentano alterazioni della funzione delle beta-cellule, pur conservando la sensibilità all'insulina. Spesso rispondono bene a trattamenti come le sulfoniluree.
Il MODY2, derivante da mutazioni nel gene GCK sul cromosoma 7, comporta una lieve iperglicemia a digiuno. In particolare, i soggetti affetti da MODY2 mantengono una normale tolleranza al carico di glucosio e il loro trattamento spesso comporta modifiche della dieta e dello stile di vita.
Il MODY3, associato a mutazioni nel gene HNF1A sul cromosoma 12, si manifesta precocemente e viene spesso scambiato per il diabete di tipo 1 a causa del suo decorso grave. Tuttavia, il MODY3 non richiede inizialmente una terapia insulinica e molti pazienti rispondono positivamente alla terapia con sulfoniluree.
Il MODY5 deriva da mutazioni del gene HNF1B, localizzato sul cromosoma 7. Il risultato è uno spettro di condizioni, tra cui HbA1c elevata, iperglicemia, diminuzione della secrezione di insulina e, nei casi più gravi, malattia renale non diabetica. Il trattamento del MODY5 prevede una combinazione di sulfoniluree, repaglinide, GLP-1RA e insulina.
Il MODY10 deriva da mutazioni nel gene INS, responsabile della codifica della pre-proinsulina. Questa forma di MODY porta a vari gradi di riduzione dell'insulina, con manifestazioni cliniche che comprendono la riduzione della massa beta-cellulare, la graduale perdita della secrezione di insulina e l’insorgenza ad età variabile del diabete mellito, compreso il diabete neonatale.
Nota a margine merita il diabete neonatale, che si manifesta entro i primi sei mesi di vita, può essere transitorio o permanente. Le forme transitorie spesso derivano dalla sovra-espressione di un gene sul cromosoma 6, mentre il diabete neonatale permanente è associato a mutazioni autosomiche dominanti nei geni che codificano la subunità Kir6.2 (KCNJ11) e la subunità SUR1 (ABCC8) del canale del potassio ATP-dipendente. Il test genetico è raccomandato per gli individui a cui viene diagnosticato il diabete prima dei sei mesi di età, per guidare la terapia appropriata e identificare le forme ereditarie all'interno delle famiglie.
Infine, esistono patologie genetiche che determinano dei difetti dell’azione dell’insulina: rappresentano uno spettro di patologie molto variabili che clinicamente variano da condizioni di iperinsulinemia associata ad iperglicemia fino a gravi forme di diabete. In particolare in questo gruppo vengono considerate patologie come l'Insulino-resistenza di tipo A, il Leprecaunismo e la sindrome di Robson-Mendenhall.
Diabete indotto da farmaci
Alcuni tipi di farmaci, se prescritti per terapie a lungo termine, possono favorire lo sviluppo di insulinoresistenza, oppure determinare un deficit della secrezione insulinica, determinando una condizione di iperglicemia.
In alcuni casi l’uso di questi farmaci costituisce un vero e proprio effetto scatenante per l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2. In altri casi durante la terapia sono riscontrabili elevati livelli di glucosio nel sangue, che poi tendono a normalizzarsi in seguito all’interruzione del trattamento. In entrambi i casi è bene consultare uno specialista del settore per valutare il percorso più opportuno da intraprendere.
Sono diversi i farmaci in grado di creare tali disordini.
Corticosteroidi. Le terapie a base di cortisonici molto spesso sono in grado di indurre un aumento dei livelli del glucosio nel sangue tramite meccanismi differenti. Essi riproducono l’attività del Cortisolo prodotto dal nostro organismo, che svolge un’azione contraria a quella dell’insulina: favoriscono da una parte il rilascio di glucosio nel sangue da parte del fegato, attivando la gluconeogenesi, dall’altra l’insulinoresistenza del tessuto muscolare. Una terapia a lungo termine induce una ridistribuzione del grasso corporeo con aumento della lipolisi e una riduzione della secrezione insulinica.
Immunosoppressori. Tra questi abbiamo gli inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) e gli inibitori di mTor (sirolimus ed everolimus). I primi sono in grado di determinare una riduzione della secrezione insulinica, i secondi interferiscono con i meccanismi di segnalazione del recettore dell’insulina inducendo uno stato di insulino-resistenza.
Antipsicotici. I farmaci antipsicotici possono determinare un rapido aumento del peso, con consecutivo sviluppo di insulino-resistenza e iperglicemia. Questo effetto risulta essere meno marcato nei farmaci di seconda generazione, anche detti “atipici” (clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone, etc), da scegliere possibilmente in quei pazienti maggiormente predisposti allo sviluppo del diabete, ovvero che presentano una storia familiare di diabete importante o precedenti riscontri di iperglicemia.
Inibitori della trascrittasi inversa e della proteasi. Essenziali nel controllo della sindrome dell’immunodeficienza, possono interferire con il funzionamento del canale di trasporto del glucosio all’interno delle cellule GLUT4, favorendo una condizione di iperglicemia. Questi inoltre potrebbero interferire anche con la secrezione, da parte della beta cellula, di insulina.
Diuretici tiazidici e beta-bloccanti. Due classi di farmaci molto utilizzate, in grado di indurre iperglicemia tramite due meccanismi diversi: i diuretici tiazidici determinano un aumento del potassio nell’organismo che si riflette in un’iperpolarizzazione della membrana cellulare delle beta cellule, riducendone la capacità di polarizzarsi e quindi di rilasciare l’insulina in circolo; i beta-bloccanti riducono invece la secrezione di insulina indotta dall’epinefrina.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono farmaci utilizzati nel trattamento di vari tipi di neoplasie per
potenziare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. È stato documentato in letteratura un raro effetto collaterale di questo tipo di farmaci, in particolare possono determinare un diabete mellito di tipo 1 secondario all’utilizzo di anticorpi anti-PD1. Questo effetto sembra esser dovuto principalmente ad un’eccessiva attività del sistema immunitario, che determina quindi l’attivazione di un clone di linfociti T nei confronti delle cellule beta del pancreas. Ne deriva quindi, una rapida distruzione di queste cellule, con deficit della produzione di insulina e un contestuale aumento dei livelli di glucosio nel sangue, che determinano l’insorgenza della sintomatologia tipica del diabete di tipo 1. Per questa motivazione, sarebbe opportuno che tutti i pazienti in trattamento con gli inibitori dei Check-point immunitari vengano seguiti nel tempo monitorando i livelli di glucosio e di C-peptide, in maniera tale da poter intervenire rapidamente.
