Maridebart Cafraglutide a somministrazione mensile per il trattamento dell'obesità — Studio di fase 2

Stato dell’arte

Gli agonisti del recettore del GLP1 hanno evidenziato effetti favorevoli sulla riduzione del peso. Efficaci ancora maggiore si è ottenuta con molecole capaci di attivare simultaneamente sia il recettore del GLP1 che del GIP.  Studi genetici e preclinici hanno però evidenziato che, paradossalmente anche l’inibizione del recettore del GIP possa esercitare un effetto sulla riduzione del peso corporeo. Queste osservazioni hanno portato allo sviluppo di Maridebart cafraglutide (MariTide) combina l’agonismo del recettore GLP-1 con l’antagonismo del recettore GIP grazie al legame tra un anticorpo monoclonale anti-recettore GIP con due analoghi del GLP-1. Il farmaco ha un’emivita tale da permetterne la somministrazione mensile e gli studi di fase 1 hanno dimostrato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo senza apparenti problemi di sicurezza.

Descrizione sintetica del disegno dello studio

Questo studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, ha valutato efficacia e sicurezza di MariTide somministrato mensilmente per 52 settimane in soggetti adulti con obesità, con o senza diabete tipo 2 assegnati a diverse dosi (140–420 mg) con o senza titolazione della dose o placebo. L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo rispetto al basale. Altri endpoint includevano l’effetto sull’emoglobina glicata e sulla composizione corporea oltre che la sicurezza.

Risultati principali

Nello studio sono stati arruolati 592 partecipanti (465 senza e 127 con diabete). La riduzione media del peso a 52 settimane variava dal −12,3% al −16,2% nella coorte di soggetti obesi e dal −8,4% al −12,3% in quella con soggetti obesi diabetici, contro −2,5% e −1,7% rispettivamente nel gruppo placebo. Miglioramenti significativi si sono osservati anche per quanto riguarda la riduzione dei valori di HbA1c, di circonferenza vita e di pressione arteriosa. L’analisi della composizione corporea mediante DXA ha evidenziato una riduzione preferenziale della massa grassa rispetto a quella magra. Gli eventi avversi gastrointestinali (nausea, vomito) erano frequenti ma gestibili, soprattutto con una graduale titolazione della dose del farmaco.

Commento

Lo studio conferma la potenzialità di Maridebart cafraglutide come nuovo trattamento antiobesità a somministrazione mensile. L’entità della riduzione di peso ottenuta è sostanzialmente paragonabile a quella di terapie settimanali come semaglutide e tirzepatide, ma con un regime potenzialmente più favorevole in termini di aderenza e accettabilità. L’effetto si estende anche a miglioramenti metabolici rilevanti, inclusi HbA1c e parametri cardiovascolari, rendendo MariTide particolarmente promettente anche per pazienti con obesità e diabete. Il profilo di sicurezza è generalmente buono, con eventi avversi gastrointestinali comuni ma mitigabili attraverso una corretta gestione del dosaggio iniziale. Ovviamente, questi risultati di debbono ancora considerare interlocutori, in attesa di acquisire i dati degli studi di fase 3. Se questi studi dovessero confermare entità e persistenza degli effetti sin qui registrati, MariTidse potrebbe rappresentare un’importante aggiunta all’armamentario terapeutico per l’obesità, una condizione ancora ampiamente sotto-trattata. Nello stesso tempo questi risultati clinici non potranno non stimolare altra e ancor più approfondita ricerca che possa spiegare quello che appare una contraddizione e cioè di come sia l’agonismo che l’antagonismo del recettore GIP, coniugato con l’effetto del GLP-1, esercitino effetti sul peso corporeo simili per direzione e dimensione.