Background e obiettivo: Gli inibitori SGLT2 (SGLT2i) e PCSK9 (PCSK9i) riducono il rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2 (T2D). Non è noto se tale beneficio, oltre alla riduzione del colesterolo LDL (LDL-C), possa dipendere anche da modifiche qualitative delle LDL e del lipidoma. Questa analisi secondaria dello studio randomizzato EXCEED-BHS3 ha valutato gli effetti dell’aggiunta di evolocumab a empagliflozin (E+E) sulle sottospecie LDL e sul lipidoma nel T2D.
Metodi e risultati principali: 110 pazienti con T2D sono stati randomizzati a 16 settimane di trattamento con empaglifozin (E) o E+E. Le sottospecie LDL sono state analizzate nell’intera coorte e il lipidoma delle LDL in un sottogruppo di 50 pazienti. Sono state valutate le associazioni tra modifiche del lipidoma e funzione endoteliale. La monoterapia E non ha modificato LDL-C né le sottospecie LDL. E+E ha ridotto LDL-C del 61% e ha modificato la distribuzione delle sottospecie LDL, aumentando le LDL grandi (LDL1-2) e riducendo le LDL piccole e dense (LDL3-4). E ha modificato 118 specie lipidiche, mentre E+E ne ha modificate 189, tra cui fosfolipidi, ceramidi, vitamina E, trigliceridi con acidi grassi polinsaturi ed esteri del colesterolo. Queste modifiche lipidomiche sono risultate associate al miglioramento della funzione endoteliale, valutata mediante FMD (vasodilatazione flusso-mediata dell'arteria brachiale),indipendentemente dalle variazioni di LDL-C, suggerendo che la terapia E+E possa ridurre la suscettibilità alla perossidazione lipidica.
Conclusioni e commento editoriale: L’aggiunta di PCSK9i a SGLT2i in persone affette da T2D modifica la concentrazione delle LDL e ne induce un profondo rimodellamento qualitativo. Le variazioni di ceramidi, fosfolipidi e lipidi ossidati, oltre alla riduzione di LDL-C, si associano al miglioramento della funzione endoteliale. Questi risultati chiariscono i meccanismi alla base della protezione cardiovascolare dei due farmaci, suggerendo un potenziale ruolo complementare nella riduzione del rischio cardiovascolare residuo nel T2D.
Bonilha I, Yoshinaga MY, Chaves-Filho AB, et al. LDL subspecies and lipidome change by evolocumab add-on therapy to empagliflozin in patients with type 2 diabetes: A prespecified secondary analysis of a randomized clinical trial. Atherosclerosis. 2026 Apr; 415:120686. doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2026.120686
