Diabetes Care
Background: Uno ampio studio retrospettivo suggerisce una possibile associazione tra l'uso di SGLT-2i e un aumento del rischio di amputazione e rivascolarizzazione negli anziani con diabete. Coincidenza o relazione causale?
Metodi e risultati: Lo studio di coorte retrospettivo ha incluso 151.905 veterani americani con diabete di tipo 2, confrontando 76.072 utilizzatori di SGLT-2i con 75.833 utilizzatori di DPP-4i. Il follow-up arrivava fino a 4 anni ma il tempo mediano è stato di circa 8 mesi. L'outcome primario era un composito di amputazione, rivascolarizzazione endovascolare o chirurgia per arteriopatia periferica arteriosa (PAD). L’analisi, basata su un modello di Cox e pesatura tramite propensity score, ha mostrato un aumento del rischio relativo di eventi PAD nei pazienti trattati con SGLT-2i rispetto ai DPP-4i (HR aggiustato 1.18, IC 95% 1.08–1.29). Il rischio era più elevato per le rivascolarizzazioni (HR 1.25, IC 95% 1.11–1.41) rispetto alle amputazioni (HR 1.15, IC 95% 1.02–1.29). Il tasso di eventi assoluto era di 11.2 vs 10.0 per 1.000 persone-anno nei due gruppi. Tuttavia, lo studio ha riportato una mortalità decisamente inferiore nei pazienti trattati con SGLT-2i rispetto ai DPP-4i.
Conclusione e commento editoriale: L’associazione tra SGLT-2i e un aumento del rischio di eventi PAD chirurgici solleva interrogativi clinici importanti ma questi dati vanno interpretati attentamente per la presenza di possibili bias e non solo. 1) I pazienti trattati con SGLT-2i avevano un rischio cardiovascolare globale più elevato rispetto ai DPP-4i, inclusa una maggiore prevalenza di scompenso cardiaco e PAD pregresso, il che potrebbe aver contribuito all’aumento degli eventi [alias, bias di indicazione]. 2) Il legame tra SGLT-2i e PAD rimane incerto e l’ipotesi di un effetto negativo sulla perfusione periferica non è supportata da evidenze fisiopatologiche solide. 3) Al contrario, i SGLT-2i sono noti per i loro benefici consolidati sulla riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori, scompenso e sulla progressione della malattia renale. 4) L'aumento assoluto del rischio di eventi PAD è piccolo, circa 1-2 eventi in più per 1.000 persone-anno, mentre il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento cardiovascolare maggiore con SGLT-2i sappiamo essere nettamente più rilevante. Inoltre, lo studio evidenzia come il tasso di mortalità globale nei pazienti trattati con SGLT-2i rimanga inferiore rispetto a quelli trattati con DPP-4i, confermando l’importanza di questi farmaci nella gestione del diabete con alto rischio cardiovascolare. Per chi fosse interessato ad approfondire l’argomento del rischio di confondimento residuo vi rimandiamo poi all’ottimo editoriale di accompagnamento (DOI: 10.2337/dci24-0101). 5) Infine un ulteriore limite dello studio è la durata relativamente breve del follow-up, meno di un anno, che potrebbe non essere sufficiente per valutare adeguatamente l'effetto degli SGLT-2i sulla progressione della PAD e il rischio di eventi vascolari a lungo termine. Il tutto a sottolineare come siano necessari studi prospettici con follow-up più esteso e specificamente disegnati per analizzare il rischio nei pazienti con PAD preesistente.
Nel frattempo, la nostra interpretazione è che questi dati non giustificano un cambiamento nell’uso degli SGLT-2i nei pazienti con diabete e ad alto rischio cardiovascolare, piuttosto sottolineano la necessità di un’attenta valutazione nei soggetti con PAD avanzato con una adeguata discussione sui rischi e benefici degli SGLT-2i quando vengono prescritti, tenendo presente che il beneficio sulla mortalità e protezione cardio-renale rimane un elemento chiave a favore del loro utilizzo.
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Griffin KE, Snyder K et al. Use of SGLT2i Versus DPP-4i as an Add-on Therapy and the Risk of PAD-Related Surgical Events (Amputation, Stent Placement, or Vascular Surgery): A Cohort Study in Veterans With Diabetes. Diabetes Care. 2025 Mar 1;48(3):361-370. doi: 10.2337/dc24-1546. PMID: 39977627; PMCID: PMC11870292
