Diabetologia
Background e obiettivo del lavoro: Uno dei meccanismi attraverso cui l’immunoterapia potrebbe prevenire l’insorgenza del diabete tipo 1 (T1D) è quello di promuovere l’attività delle cellule T regolatorie nel favorire l’inibizione delle cellule T pro-infiammatorie. L’attivazione della via di costimolazione che passa attraverso il recettore CD226, espresso sulle cellule T, induce proliferazione delle stesse ed è già stata identificata come iperattiva nella progressione del T1D. Lo scopo di questo studio è stato quello di testare nel modello murino di diabete autoimmune (topo NOD) il blocco di CD226, attraverso un anticorpo monoclonale di nuova generazione.
Metodi e risultati principali: E’stata valutata l’insorgenza di diabete in topi NOD femmina trattati a 7-8 settimane di età con anti-CD226 rispetto a topi di controllo trattati con isotipo. Gli animali trattati con anti-CD226 hanno mostrato una ridotta incidenza di diabete a 30 settimane (p=0.015) ed una ridotta severità dell’insulite analizzata a 12 settimane (p=0.0002). L’analisi citofluorimetrica eseguita dopo 5 settimane dal trattamento ha evidenziato una ridotta proliferazione delle cellule T CD4 e T CD8 effettrici e di memoria nel gruppo trattato con anti-CD226 rispetto all’isotipo. L’isolamento delle cellule T dal pancreas dei topi trattati con anti-CD226 ha mostrato cellule T regolatorie con elevata espressione di CD25 ed attivazione del segnale di STAT5 fosforilato, entrambi indici di attività immunomodulatrice, che è stata poi confermata in vitro utilizzando cellule T regolatorie spleniche. Questa osservazione è stata anche supportata dall’analisi delle cellule T autoreattive generate nei confronti del peptide insulare IGRP, associato principalmente alla risposta delle cellule T CD8. Queste ultime risultavano infatti presenti in percentuale più bassa nei topi trattati con anti-CD226 sia all’analisi citofluorimetrica ex vivo con tetramero specifico, sia tramite analisi di sequenziamento del recettore delle cellule T. Infine, la morte beta cellulare indotta dalle cellule T CD8 citotossiche risultava ridotta se queste venivano trattate con anti-CD226.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio dimostra che l’inibizione di CD226 riduce la citotossicità delle cellule T nei confronti delle beta cellule pancreatiche e migliora la funzione immunomodulatrice delle cellule T regolatorie, ritardando quindi l’insorgenza del T1D. La rilevanza dello studio è racchiusa in due aspetti principali: il primo è l’aver testato a scopo terapeutico un anticorpo monoclonale, potenzialmente più agevole da traslare in clinica rispetto ad altre strategie (pur essendo un anticorpo murino commerciale), come dimostrato da molti anticorpi monoclonali in altre patologie immuno-mediate, con un targeting selettivo e specifico. Il secondo aspetto è quello di aver riportato l’attenzione sull’immunomodulazione come strategia terapeutica per ritardare l’insorgenza del T1D, soprattutto andando a valutare l’effetto specifico che l’anticorpo aveva su cellule T citotossiche autoreattive. Sebbene la capacità dell’ anti-CD226 di modulare le cellule T autoreattive e citotossiche è sicuramente importante nel contesto della storia naturale del T1D, la prevenzione dell’insorgenza di malattia con anti-CD226 non sembrerebbe tuttavia di grande impatto, se confrontata con altri agenti immunomodulatori (mettendo in evidenza anche i limiti del modello murino) e gli autori non chiariscono in che cosa il blocco di CD226 potrebbe essere vantaggioso rispetto ad altri farmaci noti e in quali fenotipi/endotipi di malattia potrebbe avere un effetto più rilevante.
A cura di Laura Nigi e Francesca D’Addio
Brown M, Thirawatananond P et al. Inhibition of CD226 co‑stimulation suppresses diabetes developmentin the NOD mouse by augmenting regulatory T cells and diminishing effector T cell function. Diabetologia 2025 Feb; 68(2):397-418. doi: 10.1007/s00125-024-06329-8
