Diabetologia
Background e obiettivo del lavoro: L'accumulo di lattato è un biomarcatore della progressione della nefropatia diabetica (ND). La lattilazione della lisina, una modifica post-traduzionale, è implicata nella patogenesi di tumori e malattie metaboliche e infiammatorie. Questo studio indaga il ruolo della lattilazione della lisina e di ACSF2, un enzima del metabolismo degli acidi grassi, nel danno tubulare renale associato alla ND.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno analizzato biopsie renali di pazienti con ND e controlli sani, oltre a tessuti renali di topi diabetici db/db (tipo 2) e controlli db/m. I livelli di lattilazione della lisina, misurati tramite spettrometria di massa tandem, erano significativamente aumentati nei reni di pazienti diabetici e topi diabetici. L’analisi proteomica ha rivelato un aumento delle proteine lattilate, localizzate principalmente nei mitocondri, suggerendo un ruolo nella disfunzione mitocondriale. In particolare, studi di trasfezione genica su cellule tubulari prossimali umane (HK-2) hanno mostrato che la lattilazione della lisina K182 (Kla182) di ACSF2 contribuisce alla disfunzione mitocondriale indotta da elevati livelli di glucosio.
Conclusioni e commento editoriale: La lattilazione della lisina e ACSF2 agiscono come mediatori della disfunzione mitocondriale e potrebbero contribuire alla progressione della ND. L'assenza di un anticorpo specifico per ACSF2-Kla182 e l'uso limitato di tecniche genetiche avanzate ostacolano una piena comprensione meccanicistica, evidenziando la necessità di studi futuri per validare il ruolo della lattilazione di ACSF2 nella progressione della ND. Tuttavia, sarebbe più vantaggioso definire con maggiore chiarezza il meccanismo di formazione e accumulo del lattato in condizioni di elevata concentrazione di glucosio e intervenire direttamente su di esso, poiché agire sul metabolismo cellulare del glucosio potrebbe offrire una protezione più efficace contro la progressione della ND rispetto alla correzione delle molteplici alterazioni a valle (lattilazione della lisina inclusa). La riflessione conclusiva è che forse, per una felice coincidenza, stiamo già percorrendo questa strada grazie all’utilizzo delle gliflozine, i cui effetti protettivi extraglicemici potrebbero derivare proprio dalla modulazione del metabolismo energetico sia a livello renale che sistemico.
A cura di Stefano Menini
Chen J, Feng Q et al. ACSF2 and lysine lactylation contribute to renal tubule injury in diabetes. Diabetologia. 2024 Jul;67(7):1429-1443. doi: 10.1007/s00125-024-06156-x
Graphical abstract: Stefano Menini, modificato da Chen et al. Diabetologia, 2024
