Elife
Background e obiettivo del lavoro: La natura pulsatile della secrezione insulinica è fondamentale per garantire un adeguato controllo glicemico. Le oscillazioni secretorie di insulina aumentano l'efficienza della segnalazione insulinica a livello epatico e risultano alterate negli individui con obesità e diabete. Lo stimolo primario per il rilascio di insulina è il glucosio che viene metabolizzato a livello intracellulare generando, nell’ordine, un aumento del rapporto ATP/ADP, la chiusura dei canali del K+ sensibili all'ATP, la depolarizzazione della membrana plasmatica, l’apertura dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti e la secrezione di insulina. La pulsatilità della secrezione insulinica è garantita da una specifica organizzazione funzionale delle β-cellule all’interno dell’isola. Infatti, è ormai nota l’esistenza di una sottopopolazione di β-cellule (cellule “hub”) organizzate in un network funzionale e in grado di comunicare tra loro in modo estremamente coordinato. Esiste, inoltre, una sottopopolazione di β-cellule (cellule “leader”) che agisce da pacemaker: in queste cellule si genera l’ondata di depolarizzazione (fase precoce) che poi si propaga alle cellule adiacenti attraverso le gap junction (seconda fase). Tuttavia, non sono noti i meccanismi attraverso i quali alcune β-cellule diventano cellule “hub” o cellule “leader” e se queste cellule sono sempre le stesse nel tempo o possono cambiare. Nel presente lavoro, gli autori suggeriscono un ruolo cruciale della glucochinasi (primo enzima della via glicolitica) nel definire tali differenze.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno eseguito esperimenti di high-speed 3D time course imaging su isole murine isolate da topi transgenici esprimenti dei biosensori fluorescenti per il Ca2+ a livello delle β-cellule pancreatiche. Essi hanno individuato le β-cellule “hub” al centro dell’isola, in grado di propagare il segnale di depolarizzazione in modo radiale verso l’esterno. Tale network si manteneva stabile nel tempo. Tuttavia, gli autori hanno osservato che le oscillazioni di Ca2+ avevano origine e si esaurivano in periferia e quindi hanno localizzato le β-cellule “leader” ai margini dell’isola pancreatica e ben distinte dalle β-cellule “hub”. Inoltre, la localizzazione delle β-cellule “leader” poteva variare nel tempo, smentendo la possibile esistenza di una sottopopolazione cellulare “fissa” in grado di agire da pacemaker. Gli autori hanno quindi dimostrato che le cellule in grado di dare origine alle oscillazioni del Ca2+ erano le β-cellule con la maggiore espressione di glucochinasi e quindi con il metabolismo di glucosio più attivo. Infatti, l’utilizzo di attivatori della glucochinasi era in grado di intensificare le oscillazioni del Ca2+ e di alterare, in modo stocastico, la localizzazione delle β-cellule “leader”.
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori concludono che le β-cellule “leader” sono quelle cellule in cui, in modo casuale, arriva la maggiore quantità di glucosio, di conseguenza esprimono più elevati livelli di glucochinasi e mostrano un metabolismo del glucosio più attivo. La dimostrazione che le β-cellule “leader” non siano una sottopopolazione cellulare “fissa” e che qualsiasi β-cellula possa fungere da pacemaker a seconda delle necessità suggerisce che non esiste una sottopopolazione di β-cellule funzionalmente più importante di altre, confermando l’estrema plasticità delle cellule insulari. Il limite più grande dello studio è quello di utilizzare solo isole murine che hanno un’architettura diversa da quelle umane, con le α-cellule localizzate in periferia. Il fatto che le β-cellule “leader” siano localizzate proprio in periferia suggerisce un’importante influenza da parte delle α-cellule, che è tutta da confermare nell’uomo, dove α- e β-cellule sono disperse nell’isola. Infine, questi dati sono l’ennesima dimostrazione di quanto il metabolismo del glucosio sia uno dei principali regolatori della funzione β-cellulare.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Jin E, Briggs JK et al. Glucokinase activity controls peripherally located subpopulations of β-cells that lead islet Ca2+ oscillations. Elife. 2025 Feb 12:13:RP103068. doi: 10.7554/eLife.103068
