Cell Signaling Technology
Background e obiettivo del lavoro: Le infezioni virali sono ormai considerate tra i fattori ambientali che possono contribuire all’innesco della risposta autoimmune nel diabete tipo 1 (T1D). E’ noto che in seguito ad un’infezione virale si verifica un significativo aumento della proteina ISG15 (interferon-stimulated gene 15), fortemente indotta da IFN-α e IFN-γ, la quale sembra svolgere un ruolo nella risposta antivirale e nell’apoptosi cellulare. Un’aumentata espressione di ISG15 è stata osservata nel pancreas di pazienti con T1D di nuova diagnosi; tuttavia, non è stato ancora chiarito il suo specifico ruolo nel danno β-cellulare. Lo scopo dello studio è stato indagare il possibile contributo di ISG15 nella patogenesi del T1D ed in particolare nell’apoptosi a cui vanno incontro le β-cellule.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno indagato il ruolo di ISG15 in vari modelli sperimentali. Hanno utilizzato il sangue periferico di 14 soggetti T1D ed hanno riscontrato elevati livelli di ISG15 rispetto a 18 soggetti non diabetici. In modelli animali di topo NOD e topo C57BL/6 trattato con streptozotocina, hanno riscontrato elevati livelli di espressione di ISG15 e contestualmente un aumento dell’apoptosi a livello delle isole pancreatiche, rispetto ai topi di controllo. Gli autori si sono inoltre avvalsi di un modello cellulare ed hanno osservato un’upregolazione dell’espressione di ISG15 nelle MIN6 sia trattate con citochine (IFN-α and IFN- γ e IL-1 β) che transfettate con Poly I:C, un fattore che mima l’infezione virale (PIC). Inoltre, ponendo in coltura le MIN6 con un supernanante ottenuto da macrofagi di origine midollare che mimano il danno infiammatorio e transfettandole con PIC, gli autori hanno osservato un aumento dell’espressione di ISG15 associata ad una soppressione delle capacità funzionali e della vitalità delle MIN6. Infine, è stato osservato che elevati livelli di ISG15 contribuivano negativamente, con effetto diretto e TNF-α dipendente, alla secrezione insulinica e favorivano l’apoptosi β-cellulare.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio suggerisce un possibile contributo di ISG15 al danno β-cellulare e conferma il ruolo chiave delle infezioni virali nella patogenesi del T1D. Potremmo infatti ipotizzare uno scenario in cui il virus, tramite il legame a specifici recettori, potrebbe infettare le β-cellule. Dopo essere stato internalizzato e riconosciuto da specifici sensori virali, il virus potrebbe innescare una risposta antivirale, caratterizzata dalla produzione di chemochine proinfiammatorie e citochine, come ad esempio IFNs-I, che a loro volta potrebbero indurre l’espressione di geni ISG (interferon-stimulated genes) e la produzione di proteine a scopo antivirale ed immunomodulante, come ISG15. Infatti sono stati riscontrati sia aumentati livelli di ISG15 nel sangue periferico di soggetti T1D che un’elevata espressione della proteina nelle isole di topi NOD diabetici e topi trattati con streptozotocina. I risultati ottenuti, inoltre, non contribuiscono soltanto a comprendere meglio i meccanismi che mediano la distruzione β-cellulare nel T1D ma anche a suggerire nuovi potenziali targets terapeutici per la prevenzione e il trattamento del T1D.
A cura di Laura Nigi, Francesca D’Addio
Liu J, He MQ et al. ISG15 increases the apoptosis of β cells in type 1 diabetes. Cell Signal. 2025: 111592. doi: 10.1016/j.cellsig.2025.111592
