Diabetes
Background e obiettivo del lavoro: Uno dei meccanismi patogenetici descritti nel diabete tipo 1 (T1D) è la presentazione di autoantigeni insulari da parte dei linfociti B a cellule T CD4+ che favorisce, soprattutto nei linfociti T helper follicolari (Tfh), l’acquisizione di un fenotipo infiammatorio e il conseguente reclutamento di cellule T CD8+ per la distruzione delle β-cellule. Scopo dello studio è stato valutare il ruolo del fattore di trascrizione Bcl6 che controlla la maturazione dei linfociti Tfh e dei linfociti B nel centro germinativo dei linfonodi.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno generato un nuovo modello murino, ovvero il topo NOD Bcl6fl/fl-Cre.CD4.NOD, in cui Bcl6 può essere geneticamente soppresso nelle cellule T CD4+. Nel dettaglio, il topo Bcl6fl/fl in B6 background è stato incrociato con il NOD per ottenere un topo NOD background, che a sua volta è stato incrociato con un topo CD4-Cre.NOD per poter ottenere una delezione genica di Bcl6 solo nelle cellule T CD4+. L’assenza di Bcl6 nelle cellule T CD4+ ha ottenuto un effetto protettivo sullo sviluppo del diabete rispetto ai controlli, in cui Bcl6 era presente (42% versus 100%). Lo studio dell’insulite ha mostrato soltanto una minima riduzione dell’infiltrato nel topo Bcl6fl/fl-Cre.CD4.NOD rispetto al controllo e alla citofluorimetria non è stata osservata una riduzione di cellule T CD4+, T CD8+ o di cellule B, né nel pancreas né nei linfonodi periferici. Tuttavia, i linfociti Tfh e B sono risultati molto ridotti in assenza di Bcl6, sia nei linfonodi pancreatici che nel pancreas, mentre le cellule T regolatrici circolanti erano preservate. Infine, è stata osservata una riduzione della produzione di anticorpi IgG anti-insulina.
Conclusioni e commento editoriale: Lo studio dimostra che il fattore di trascrizione Bcl6 ha un ruolo nello sviluppo dell’immunità cellulare nel T1D. In particolare, gli Autori dimostrano che l’assenza di Bcl6 determina una riduzione delle sottopopolazioni patogene di linfociti T come i Tfh e di cellule B presenti nel centro germinativo dei linfonodi e che questo si associa ad una protezione dall’insorgenza di malattia. L’interesse è ancora più rilevante se si pensa che basta neutralizzare una piccola popolazione di cellule residenti nei linfonodi per impedire l’attivazione dell’autoimmunità. Gli Autori, infatti, sottolineano come inibitori di BCL6 esistano già in sperimentazione clinica per malattie ematologiche e che bloccare lo sviluppo di cellule Tfh potrebbe essere sufficiente come strategia di prevenzione per il T1D. Mancano informazioni sul ruolo di Bcl6 in altre popolazioni di cellule T helper e l’effetto sulle cellule T regolatrici è documentato solo da un punto di vista fenotipico, in assenza di studi funzionali. Tuttavia, il fatto che la delezione di Bcl6 abbia un effetto anche in fase precoce di malattia lo rende un target estremamente interessante, anche per potenziali strategie terapeutiche di prevenzione nel T1D.
A cura di Laura Nigi, Francesca D’Addio
McNitt DH, Jonathan M et al. Type 1 diabetes depends on CD4-driven expression of the transcriptional repressor, Bcl6. Diabetes 2024; 18 november. doi: 10.2337/db23-0709
