Diabetologia
Background e obiettivo del lavoro: Una gestione appropriata dei livelli di glucosio nel sangue e la prevenzione delle complicazioni sono importanti nel trattamento del diabete. In studi precedenti è stato identificato un composto denominato HPH-15 che non è solo risultato antifbrotico ma anche attivatore della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). In questo studio è stato valutato un eventuale ruolo di HPH-15 nella terapia del diabete.
Metodi e risultati principali: Sono stati esaminati gli effetti di HPH-15 sull'attivazione di AMPK, l'assorbimento del glucosio, l'accumulo di grassi e la produzione di acido lattico nelle cellule L6-GLUT4, HepG2 e 3T3-L1, rispettivamente come modello di muscolo, fegato e tessuto adiposo. Inoltre, è stato studiato l'effetto di riduzione del glucosio, soppressione dell'accumulo di grassi, antifbrotico e attivazione di AMPK di HPH-15 (10mg/kg o 100 mg/kg somministrato per via orale mediante gavage ogni giorno per 6 settimane a partire dall’ottava settimana di dieta) in topi alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD). I risultati mostrano che HPH-15 a una concentrazione di 10 µmol/l è in grado di indurre l'attivazione di AMPK, l'assorbimento di glucosio e la traslocazione di membrana di GLUT4 in ciascun modello cellulare e nella stessa misura della metformina a 2 mmol/l. La produzione di acido lattico (che causa acidosi lattica) nelle cellule trattate con HPH-15 è risultata uguale o inferiore a quella osservata nelle cellule trattate con metformina. Nei topi alimentati con HFD, HPH-15 ha ridotto la glicemia da 11,1±0,3 mmol/l a 8,2±0,4 mmol/l (10 mg/kg) e 7,9±0,4 mmol/l (100 mg/kg) e ha migliorato la resistenza all'insulina. Il gruppo HPH-15 (10 mg/kg) ha mostrato lo stesso livello di attivazione di AMPK del gruppo metformina (300 mg/kg) in tutti gli organi. I topi nutriti con HFD trattati con HPH-15 hanno anche mostrato la riduzione dell'accumulo di grasso e della fibrosi nel fegato e nel tessuto adiposo; questi effetti sono stati più significativi di quelli ottenuti con metformina. I topi trattati con dosi elevate di HPH-15 hanno anche mostrato una riduzione del 44% del grasso sottocutaneo.
Conclusioni e commento editoriale: HPH-15 ha attivato l'AMPK a concentrazioni inferiori rispetto alla metformina in vitro e in vivo e ha migliorato i livelli di glucosio nel sangue e la resistenza all'insulina in vivo. Inoltre, HPH-15 è stato più efficace della metformina nel migliorare la steatosi epatica e l'ipertrofia degli adipociti nei topi alimentati con HFD. HPH-15 potrebbe essere efficace nel prevenire la steatosi, una complicazione comune nei soggetti diabetici. Inoltre, a differenza della metformina, dosi elevate di HPH-15 hanno ridotto il grasso sottocutaneo nei topi alimentati con HFD. Presumibilmente, HPH-15 ha un effetto inibitorio più forte sull'accumulo di grasso e sulla fibrosi rispetto alla metformina, il che spiega la riduzione del grasso sottocutaneo. Pertanto, HPH-15 è potenzialmente un farmaco ipoglicemizzante la cui somministrazione potrebbe ridurre i livelli ematici di glucosio, inibire l'accumulo di grasso e migliorare la fibrosi epatica.
A cura di Rossella Menghini
Toma T, Miyakawa N et al. An antifbrotic compound that ameliorates hyperglycaemia and fat accumulation in cell and HFD mouse models. Diabetologia. 2024;67(11):2568-2584. doi: 10.1007/s00125-024-06260-y
