Nature Metabolism
Background e obiettivo del lavoro: Il diabete mellito di tipo 2 (DMT2) è caratterizzato da un’accelerata senescenza β-cellulare. L'esercizio fisico è fondamentale nel trattamento e nella prevenzione del DMT2 e si è dimostrato in grado di attenuare i tratti distintivi dell'invecchiamento cellulare. Nel presente lavoro, gli autori hanno studiato gli effetti dell'esercizio fisico sulla senescenza delle β-cellule in diversi modelli di DMT2.
Metodi e risultati principali: Come prima cosa, gli autori hanno dimostrato che l’attività fisica ha ridotto la senescenza delle β-cellule pancreatiche e ha migliorato la secrezione insulinica glucosio-stimolata (GSIS) in isole isolate da topi C57Bl/6 nutriti con dieta ricca di grassi (HFD) per 5 settimane rispetto a topi HFD sedentari. Inoltre, sia in topi C57Bl/6 nutriti con dieta standard che in topi resi insulino-resistenti mediante la somministrazione di S961 (antagonista del recettore insulinico), l’attività fisica (1 h di treadmilling al giorno per 10 giorni) ha migliorato la tolleranza al glucosio (misurata mediante IPGTT), ha ridotto la senescenza delle β-cellule insulari e ha favorito un miglioramento della GSIS. In tutti i modelli studiati, il miglioramento della GSIS era dovuto a una riduzione della secrezione insulinica basale piuttosto che a un’aumentata secrezione in risposta al glucosio. Gli autori hanno quindi cercato di approfondire il meccanismo molecolare alla base di questi effetti. Essi hanno dimostrato (in vivo in modelli murini, ex vivo in isole murine e umane) che: (i) l’esercizio fisico era in grado di aumentare la secrezione di glucagone, (ii) quest’ultimo attivava AMPK a livello β-cellulare e (iii) tale attivazione era responsabile della ridotta senescenza β-cellulare (come confermato da esperimenti con attivatori chimici di AMPK). Tutti questi meccanismi sono stati confermati in isole pancreatiche umane isolate da pazienti con DMT2 coltivate con siero di pazienti con DMT2 sottoposti a un programma di allenamento a intensità moderata. Tuttavia, gli effetti anti-senescenza dell’attività fisica erano ridotti solo in parte in topi con un knockdown β-cellula-specifico del recettore del glucagone.
Conclusioni e commento editoriale: Questi risultati dimostrano che l'attività fisica è in grado di ridurre la senescenza β-cellulare mediante l’attivazione di AMPK, probabilmente mediata da un aumentato rilascio di glucagone. Lo studio è interessante perché individua un nuovo meccanismo mediante il quale l’attività fisica esercita effetti metabolici benefici nei pazienti con DMT2. L'attivazione fisiologica e farmacologica di questi pathways potrebbe fornire una nuova strategia per contrastare l'accelerazione della senescenza β-cellulare che si osserva in corso di diabete. Tuttavia, come mostrato nei risultati, il knockdown del recettore del glucagone non è sufficiente a ridurre gli effetti benefici dell’attività fisica a livello β-cellulare, suggerendo che l’esercizio potrebbe indurre il rilascio di numerosi fattori (“exerkine”) e che la ridotta senescenza delle β-cellule sia il risultato di una loro azione sinergica piuttosto che di un singolo ormone.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Carapeto P, Iwasaki K et al. Exercise activates AMPK in mouse and human pancreatic islets to decrease senescence. Nat Metab. 2024 Oct;6(10):1976-1990. doi: 10.1038/s42255-024-01130-8
