Journal of Clinical Investigation
Background e obiettivo del lavoro: Teplizumab è il primo farmaco approvato da FDA per ritardare la progressione del diabete tipo 1 (T1D) in pazienti ad alto rischio di sviluppare la malattia (stage 2). Studi precedenti hanno dimostrato l’efficacia a breve termine di teplizumab ma gli effetti a lungo termine non sono noti. Scopo dello studio è stato valutare le caratteristiche immunologiche dei pazienti che hanno risposto alla terapia (free from clinical diabetes a 5 anni) a 3 e a 18 mesi dal trattamento con teplizumab.
Metodi e risultati principali: Attraverso uno studio di single cell RNA sequencing gli autori hanno comparato l’immunofenotipo ed il profilo trascrittomico delle cellule T CD8+ e CD4+ circolanti, includendo anche l’analisi di cellule T autoreattive, prima e dopo la somministrazione di teplizumab e valutato le differenze tra soggetti “responders” e “non responders” al trattamento. A distanza di 3 mesi dalla terapia, è stato evidenziato un profilo trascrittomico di attivazione sia in cellule T CD4+ che in cellule T CD8+. A 18 mesi di distanza, nei pazienti “responders”, l’espressione dei geni di attivazione (INF, CXCL5, CCL4) risultava significativamente ridotta. Le cellule T CD8+ dei pazienti trattati con teplizumab presentavano un’elevata espressione di geni associati all’esaurimento funzionale (TOX, TIGIT) e all’ immunomodulazione (GATA3, TGFB1). L'analisi pseudotemporale mostrava infatti una modifica progressiva del profilo funzionale delle cellule T CD8+ che passavano da effettrici attivate ad effettrici di memoria “exhausted”. Questo era anche confermato da una ridotta espressione di IL7R che correlava con l’assenza di diabete. Inoltre, nel gruppo trattato con teplizumab la percentuale di cellule T CD8+ autoreattive rimaneva bassa nell'arco dei 18 mesi, mentre aumentava significativamente nel gruppo di soggetti trattati con placebo.
Conclusioni e commento editoriale: Questo lavoro analizza per la prima volta il profilo immunologico in pazienti trattati con immunoterapia a medio termine, valutandolo anche in relazione alla risposta al trattamento. I risultati indicano che il teplizumab promuove la tolleranza immunologica nel T1D, che comporta l'attivazione di cellule T seguita da un loro esaurimento e che previene l'espansione delle cellule T autoreattive. In questo studio viene analizzata non solo l’immunoablazione ottenuta con anti-CD3, ma viene anche proposta una caratterizzazione del fenotipo immunologico dopo trattamento. Sarebbe interessante valutare anche altri players della risposta immunitaria come, ad esempio, le cellule T CD4+, di cui l’analisi non è completa, le cellule B, le cellule natural killer ed altre cellule dell’immunità innata. Il fatto che la terapia con anti-CD3 non comporti solo la “semplice” deplezione di cellule T, ma anzi sia caratterizzata da un profilo immunologico specifico e da un effetto sulle cellule T autoreattive, appare di grande importanza per applicazioni future. Dati derivati da un follow-up più lungo sia in termini di outcome di malattia sia in termini di repertoire immunologico, confrontati anche con quanto accade nel soggetto non diabetico, potranno certamente supportare la rilevanza di un approccio immunomodulatore nella prevenzione e nel trattamento del T1D.
A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio
Lledó-Delgado A, Preston-Hurlburt P et al. Teplizumab induces persistent changes in the antigen-specific repertoire in individuals at risk for type 1 diabetes. J Clin Invest. 2024;134(18):e177492. Doi: doi.org/10.1172/JCI177492
