Science Translational Medicine
Background e obiettivo del lavoro: Le cellule T regolatorie (Tregs) CD4+CD25hiCD127lo/−FOXP3+ svolgono un ruolo fondamentale nel prevenire l'autoimmunità. Nel diabete tipo 1 (T1D) autoimmune, il trasferimento adottivo di Tregs policlonali autologhe espanse in vitro ha mostrato sicurezza nell’ambito di trials clinici di fase 1 condotti su soggetti adulti. In questo studio gli autori hanno esplorato i potenziali fattori che possano influenzare l'efficacia delle Tregs autologhe policlonali espanse (expTregs) in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, di fase 2, condotto su bambini e adolescenti con T1D di recente insorgenza (studio T-Rex di Sanford/Lisata Therapeutics, NCT02691247).
Metodi e risultati principali: Sono stati arruolati 110 soggetti, con età compresa fra gli 8 e i 18 anni, con T1D di recente insorgenza (entro 100 giorni dalla diagnosi), randomizzati 1:1:1 in tre gruppi: trattamento ad alto dosaggio (20 × 10^6 cellule/kg), trattamento a basso dosaggio (1 × 10^6 cellule/kg) e placebo. Dopo prelievo di sangue intero (circa 6 ml/kg, fino ad un massimo di 540 ml) ed espansione ex vivo delle Tregs (expTregs) è stata effettuata infusione del prodotto contenente expTregs nei soggetti partecipanti. Sono state eseguite citometria e sequenziamento dell'RNA (sia di massa che a singola cellula) su campioni di expTregs e sangue periferico dei partecipanti allo studio. Nonostante le expTregs si siano dimostrate sicure, non è stata osservata una capacità di preservare la funzione β-cellulare residua ad 1 anno dal trattamento (sia con basso che con alto dosaggio) rispetto al placebo, indipendentemente dall'età o dal livello di C-peptide al basale. Tuttavia, un incremento transitorio delle Tregs della memoria attivate è stato rilevato una settimana dopo l'infusione nel gruppo ad alto dosaggio, suggerendo un trasferimento efficace delle expTregs. Curiosamente, una minore espansione in vitro delle Tregs, associata ad una specifica firma genetica, era correlata ad una migliore conservazione del C-peptide, indipendentemente dal quantitativo iniziale di Tregs.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio evidenzia che, sebbene il trattamento con una singola dose di expTregs sia stato sicuro, non ha avuto effetto sulla preservazione della funzione β-cellulare nei bambini e negli adolescenti con T1D di nuova insorgenza. I risultati sono in linea con precedenti studi che hanno impiegato terapia con IL-2 (essenziale per la funzione e la sopravvivenza delle Tregs) a basso dosaggio o IL-2 ingegnerizzata e che hanno mostrato risultati migliori negli adulti rispetto ai bambini. In futuro, sarà importante considerare la possibilità di modificare le expTregs per ottenere effetti più duraturi, funzionali e specifici verso l'antigene. Una direzione promettente è l'uso della tecnologia dei recettori chimerici dell’antigene (CAR) per migliorare la specificità e la funzionalità delle Tregs, con l'obiettivo di ottimizzare la risposta terapeutica e affrontare le sfide poste dall'autoimmunità.
A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio
Bender C, Wiedeman AE et al. A phase 2 randomized trial with autologous polyclonal expanded regulatory T cells in children with new-onset type 1 diabetes. Sci Transl Med. 2024; 16(746): eadn2404. doi: 10.1126/scitranslmed.adn2404
