Nature Genetics

Background e obiettivo del lavoro: nL'obesità è un importante fattore di rischio per molte malattie come il diabete di tipo 2 (T2D), le malattie cardiovascolari e il cancro e ha una importante componente ereditaria.
Studi di associazione genome-wide (GWAS) su larga scala hanno identificato centinaia di varianti genetiche comuni associate all'indice di massa corporea (BMI) che sono per lo più non codificanti.
L'effetto di ciascuna variante è piccolo e, cumulativamente, spiegano solo il 6% della variabilità nel BMI. Lo scopo di questo studio è stato di identificare nuovi determinanti genetici associati a BMI mediante studi di associazione exome-wide (ExWAS) in una popolazione di 587.027 adulti.
Metodi e risultati principali: E’ stato eseguito un ExWAS utilizzando i dati genotipici e fenotipici di 419.668 individui della UK Biobank. Sono state identificate varianti rare con perdita di funzione (PTV) in due geni (BSN e APBA1) associate a obesità. E’ stato eseguito uno studio di replica in 167.359 individui non europei provenienti dal Mexico City Prospective Study (MCPS) e dallo studio Pakistan Genomic Resource (PGR). Sebbene il campione di replica fosse più piccolo, l'effetto delle varianti nei geni BSN e APBA1 erano assai simili a quelle osservate nella UK Biobank.
Nella UK Biobank, i portatori di varianti PTV nel gene BSN presentavano anche un rischio più elevato di T2D (OR = 3,03, (1,60-5,76), P = 7,1 × 10-4, 18% di prevalenza) e un rischio più elevato di NAFLD rispetto ai non-portatori (OR = 3,73 (2,26-6,16), P = 8,4 × 10-7, 45% di prevalenza).
Inoltre, nei portatori delle varianti nel gene BSN leffetto del PGS (score poligenico di varianti comuni) sul BMI era doppio rispetto ai non portatori.   
Nel valutare l'impatto delle PTV nei geni BSN e APBA1 sul proteoma plasmatico, è emerso che i livelli circolanti di linfotossina alfa (LTα, nota come TNFβ) erano più elevati nei portatori di PTV nel gene BSN e che erano positivamente associati al BMI.
Infine, la delezione di BSN in neuroni ipotalamici mediante CRISPR−Cas9 e il sequenziamento di RNA a singolo nucleo (snRNA-seq) hanno evidenziato la dis-regolazione di numerosi geni importanti per la funzione sinaptica e coinvolti nell'eziologia dell'obesità nell'adulto.
Conclusioni e commento editoriale: Nel complesso, questi risultati implicano processi degenerativi della funzione sinaptica nell'eziologia dell'obesità dell'adulto. Infatti il gene BSN è coinvolto nel neurosviluppo, nella neurogenesi e nella fosforilazione ossidativa neuronale. Poiché si può ritenere che la predisposizione genetica all'obesità agisca prevalentemente attraverso la regolazione centrale dell'assunzione di cibo, gli autori ipotizzano che le varianti in BSN possano portare ad un aumento della pulsione appetitiva favorendo l’insorgere dell’obesità nell’adulto. Quindi sono necessari studi futuri che esplorino l'impatto delle varianti in BSN sulle vie di regolazione dell'appetito primario nel corso della vita.

A cura di Federica Sentinelli

Zhao Y, Chukanova M et al. Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease. Nat Genet. 2024 Apr;56(4):579-584. doi: 10.1038/s41588-024-01694-x