Nature Communications

Background e obiettivo del lavoro: L’utilizzo di oppioidi è spesso correlato alla comparsa di alterazioni metaboliche. Paradossalmente, sebbene gli oppioidi siano spesso associati a calo ponderale e riduzione del food-intake, alcuni studi della letteratura (non sempre concordi tra loro) hanno dimostrato che il loro utilizzo può provocare un aumento dei livelli di emoglobina glicata e di glicemia e favorire l’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 (DMT2). Gli oppioidi possono legare tre diversi recettori accoppiati a proteine G inibitorie, principalmente espressi nel sistema nervoso centrale (SNC). Tra questi, il recettore delta degli oppioidi (DOP), codificato dal gene OPRD1, è fortemente espresso nell’uomo (ma non nel modello murino) anche nelle β-cellule pancreatiche. Nel presente lavoro, gli autori studiano il ruolo di DOP nel DMT2 e nell'obesità.
Metodi e risultati principali: Come prima cosa, in una coorte di 6.971 pazienti selezionati dalla casistica dello studio RaDiO, gli autori hanno individuato 31 varianti del gene OPRD1. L’espressione di ciascuna variante è stata indotta in cellule HEK293 e la funzionalità del recettore DOP è stata valutata mediante saggi funzionali in risposta a due diversi agonisti del recettore. Delle 31 varianti, è emerso che 12 riducevano l’attività di DOP, mentre 7 la aumentavano. Nella popolazione dello studio RaDiO, si è osservato che la perdita di funzione di OPRD1 era associata a una maggiore adiposità e un ridotto rischio di sviluppare iperglicemia, mentre l’aumento di attività di OPRD1 aveva effetti opposti. Questi dati apparentemente contrastanti (di solito un’aumentata adiposità è associata a un aumentato rischio di iperglicemia) hanno portato gli autori ad ipotizzare un ruolo diverso di DOP nel SNC e nel pancreas. Gli autori hanno quindi dimostrato che nella linea di β-cellule EndoCβH5 e in isole pancreatiche umane, un antagonista di DOP (naltrindole) incrementava la secrezione insulinica a basso e ad alto glucosio, sia in presenza che in assenza di un agonista di DOP. Questi dati dimostrano che l’inibizione del recettore DOP potrebbe rappresentare un importante stimolo alla secrezione insulinica. Tuttavia, in contrasto con questi risultati, gli autori dimostrano che l’espressione di OPRD1 è ridotta nelle isole pancreatiche di pazienti con DMT2 e in β-cellule pancreatiche esposte a stimoli dannosi come la glucolipotossicità e la brefeldina A (induttore di stress del RE), non riuscendo a fornire una spiegazione a tale paradosso.
Conclusioni e commento editoriale: Nel presente studio, gli autori dimostrano che DOP è altamente espresso nelle β-cellule pancreatiche umane e che la sua inibizione ha effetti diversi nel SNC e a livello β-cellulare: mentre nel SNC favorisce l’aumento dell’adiposità, nelle β-cellule stimola la secrezione insulinica. Questi dati aprono la strada al possibile utilizzo di antagonisti di DOP incapaci di oltrepassare la barriera emato-encefalica come nuove molecole ad azione anti-diabete. Lo studio presenta alcuni limiti. Come prima cosa, l’impossibilità di approfondire il ruolo di DOP in modelli murini in quanto questi ultimi non esprimono Oprd1 a livello β-cellulare. Inoltre, andrebbe approfondito il perché l’espressione di OPRD1 sia ridotta nelle isole pancreatiche di pazienti con DMT2, fenomeno in contrasto con il meccanismo fisiopatologico descritto.

A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman

Meulebrouck S, Merrheim J et al. Functional genetics reveals the contribution of delta opioid receptor to type 2 diabetes and beta-cell function. Nat Commun. 2024 Aug 5;15(1):6627. doi: 10.1038/s41467-024-51004-6