Nutrition and Diabetes
Background e obiettivo del lavoro: In condizioni di obesità aumentati livelli circolanti di miRNA esosomiali rilasciati dal reticolo endoplasmatico (ER) degli adipociti in condizioni di stress cellulare, inducono insulino-resistenza e diabete mellito regolando l’espressione di geni coinvolti nel metabolismo glucidico in tessuti targets come fegato, muscolo e lo stesso tessuto adiposo. Inoltre, l’attivazione del ER stress nel tessuto adiposo sembrerebbe essere in parte mediato dall’aumento in circolo di acidi grassi saturi, primo fra tutti l’acido palmitico (PA). Pertanto, l’obiettivo di tale studio è stato di dimostrare se elevati livelli di PA indotti dall’obesità siano in grado di stimolare il rilascio di miRNA esosomiali dagli adipociti attraverso l’attivazione del pathway pro-infiammatorio NF-κB.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno evidenziato un aumento dei livelli di PA e miRNA esosomiali rilasciati dal tessuto adiposo (miR-4431; miR-548ab/ag, miR-450a-5p) nel siero di individui obesi (n=6) a confronto con soggetti normopeso(n=6), nonché un incremento dell’espressione di proteine coinvolte nel pathway NF-κB in campioni di tessuto adiposo addominale di soggetti obesi a confronto con soggetti normopeso. Morfologia, dimensioni e distribuzioni degli esosomi sono stati studiati tramite microscopio elettronico e analisi di tracking delle nanoparticelle. Tali risultati erano, inoltre, confermati in modelli murini di obesità indotta da dieta ricca in grassi (HFD) (n= 6), a confrotno con topi controllo (n=6). La somministrazione intraperitoneale, per 4 settimane, sia con inibitore della p-p65, una proteina fondamentale del pathway NF-kB, (Bay11-7082) sia con inibitore del ER stress (TUDCA) era in grado di ridurre il rilascio in circolo di miRNAs esosomiali e l’espressione di proteine del pathway NF-KB in topi obesi sottoposti a HFD, con conseguente miglioramento della tolleranza al glucosio e della sensibilità all’insulina. Infine, in studi in vitro condotti su linee di adipociti 3T3-L1, è stato dimostrato che alte concentrazioni di PA attivavano la via dello stress NF-κB/ER e aumentavano l'espressione e il rilascio di miRNA negli esosomi. Anche in vitro la somministrazione di inibitori di NF-κB (Bay11-7082) o dello stress ER (TUDCA) risultavano in una riduzione significativa il rilascio di miRNA esosomiali stimolati da PA.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio dimostra che aumentati livelli di acidi grassi saturi in circolo, associati ad una condizione di obesità, portano ad alterazioni del metabolismo glucidico, almeno in parte, attraverso un incremento del rilascio di miRNA negli esosomi degli adipociti attivando la via dello stress NF-κB/ER. Nonostante alcuni limiti dello studio, come l’esiguo campione considerato, lo studio in modello murino esclusivamente di topi di sesso maschile e la mancata esplorazione dei possibili effetti di altri acidi grassi su tale meccanismo; questi dati forniscono interessanti spunti sui meccanismi molecolari alla base della progressione a diabete di tipo 2 nei soggetti obesi/insulino-resistenti, nonché possibili nuovi targets terapeutici.
A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo
Li M, Hou Y et al. Palmitic acid promotes miRNA release from adipocyte exosomes by activating NF-κB/ER stress. Nutrition and Diabetes, Doi: doi.org/10.1038/s41387-024-00334-x
