Molecular Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: Obiettivo del presente lavoro è stato valutare la misura e la variabilità dell’azione del glucagone a livello epatico nella patogenesi dell’obesità, della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e del diabete mellito tipo 2 (DM2), utilizzando topi C57BL/6J (B6J) alimentati con dieta WD o HFD e topi C57BLKS/J-Leprdb/Leprdb (BKS-db/db).
Metodi e risultati principali: Il test di tolleranza al glucagone è stato effettuato utilizzando l’agonista selettivo del recettore del glucagone IUB288. I topi WD presentavano resistenza al glucagone, con una riduzione dei livelli ematici di glucosio e dell’attivazione della chinasi PKA. Al contrario, i topi HFD e db/db mantenevano una normale sensibilità al glucagone, con incremento significativo dei livelli di glucosio nel sangue e attivazione del signaling di PKA. Inoltre, il trattamento con IUB288 abbassava i livelli epatici di alanina e istidina nei topi HFD, ma non nel gruppo WD. Alcuni amminoacidi, quali la metionina, aumentavano dopo somministrazione di IUB288 solo nei topi B6J sottoposti a dieta standard, utilizzati come controllo. Nonostante la normale sensibilità al glucagone e l’attivazione del signaling di PKA, le analisi di spettrometria di massa hanno dimostrato una diversa modulazione dei metaboliti epatici nei topi con fenotipo diabetico omozigoti db/db rispetto agli eterozigoti db/+ di controllo con 90 metaboliti significativamente alterati negli eterozigoti e 42 negli omozigoti, cui si associava una minore responsività dell’AMP ciclico nei topi db/db.
Conclusioni e commento editoriale: Tale studio mette in risalto la complessità degli effetti della resistenza al glucagone nella patogenesi dei disordini metabolici.

A cura di Francesca De Vito

Wu Y, Chan AY et al. Variable glucagon metabolic actions in diverse mouse models of obesity and type 2 diabetes. Mol Metab. 2024 Nov 12:102064. doi: 10.1016/j.molmet.2024.102064. Online ahead of print