The New England Journal of Medicine

Background: L'osteoartrite (OA) del ginocchio rappresenta la forma più diffusa di osteoartrite e porta a dolore cronico, mobilità ridotta, disabilità e riduzione della qualità della vita. L'obesità è un fattore di rischio importante per lo sviluppo e la progressione dell'OA del ginocchio, per la combinazione di: maggiore stress meccanico sulle articolazioni portanti, disfunzione metabolica e infiammazione indotta dall'obesità. La riduzione del peso allevia i sintomi e può ridurre il rischio di progressione strutturale. Le linee guida raccomandano calo ponderale e attività fisica come gestione di prima linea per l'OA del ginocchio nei soggetti obesi. La chirurgia bariatrica può ridurre il dolore al ginocchio nelle persone obese, sebbene manchino dati provenienti da studi randomizzati e controllati. D’altro canto, l'effetto degli agonisti recettoriali del GLP1 nelle persone obese e con osteoartrite del ginocchio non è stato ancora indagato.
Obiettivo: Lo studio STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) 9 ha valutato se una dose di semaglutide 2,4 mg/settimana fosse superiore al placebo come coadiuvante alle modifiche dello stile di vita nella riduzione del peso corporeo e del dolore correlato all'OA del ginocchio in soggetti con obesità (BMI ≥30 kg/m2) e diagnosi clinico-radiologica di osteoartrite moderata del ginocchio e dolore di grado almeno moderato. L’obiettivo principale era la variazione del peso corporeo e del punteggio del dolore secondo l’indice Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) (su una scala da 0 a 100, con punteggi più alti che riflettevano esiti peggiori) dal basale alla settimana 68. L’endpoint secondario di conferma era il punteggio della funzionalità fisica secondo il SF-36 (36-Item Short Form Health Survey - scala da 0 a 100, con punteggi più alti indicanti maggiore benessere).
Metodi e risultati principali: Lo studio (multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in 61 centri di 11 nazioni) ha arruolato 407 soggetti, di età media 56 anni, BMI 40,3 kg/m2, e punteggio medio del dolore WOMAC pari a 70,9. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere semaglutide (2,4 mg/settimana) o placebo, oltre a counselling su attività fisica e dieta ipocalorica. La semaglutide è stata iniziata con una dose di 0,24 mg, con un aumento della dose mirato a raggiungere l'obiettivo di 2,4 mg alla settimana 16.
La variazione media del peso corporeo dal basale alla settimana 68 è stata di -13,7% con semaglutide e -3,2% con placebo (p < 0,001). La variazione media del punteggio del dolore secondo l’indice WOMAC alla settimana 68 è stata di -41,7 punti con semaglutide e di -27,5 punti con placebo (p < 0,001). Il gruppo trattato con semaglutide ha avuto, inoltre, un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio SF-36 (variazione media di 12,0 punti vs. 6,5 punti del gruppo placebo, con p < 0,001).
La percentuale di partecipanti che assumevano farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o paracetamolo è diminuita durante la sperimentazione in entrambi i gruppi, sebbene in misura maggiore nel gruppo semaglutide.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio ha dimostrato che il trattamento con semaglutide ha alleviato il dolore correlato all'osteoartrite del ginocchio in persone obese ed ha il merito di aver soddisfatto, o cercato di soddisfare, l’unmet need di dati provenienti da RCT sulla gestione dell’OA del ginocchio. Va dettagliato, però, il fatto che lo studio non è stato disegnato per indagare il meccanismo d'azione di semaglutide sull'OA, quindi non è possibile trarre conclusioni meccanicistiche. Inoltre, nel disegno non era incluso l'imaging e la valutazione dei marcatori metabolici e infiammatori al follow-up; pertanto, non è possibile determinare o, almeno, avanzare ipotesi fondate circa l'effetto di semaglutide sulla fisiopatologia dell'OA del ginocchio. Un altro limite è la scarsa rappresentatività in termini di distribuzione in base al genere, in quanto circa i 4/5 della popolazione arruolata (81,6%) era di sesso femminile. Al momento, quindi, la correlazione più fondata, e forse scontata, circa il miglioramento dell’OA del ginocchio e gli agonisti recettoriali del GLP1 rimane il calo ponderale, in attesa di conferme cliniche di dati preclinici circa la riduzione del processo infiammatorio e l’azione analgesica a livello articolare da parte dei farmaci della stessa classe (doi.org/10.1038/s41598-022-05323-7).

Bliddal H., Bays H et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1573-1583; PMID: 39476339; DOI: 10.1056/NEJMoa2403664ù