Nature

Introduzione: L’esercizio fisico può proteggere dall’obesità e da un ampio spettro di malattie cardiometaboliche, incluso il diabete di tipo 2. Tuttavia, i meccanismi cellulari e molecolari attraverso cui l’esercizio conferisce questi benefìci non sono ancora interamente noti.
Obiettivo: Identificare molecole i cui livelli circolanti aumentano in seguito a esercizio intenso, nei topi, cavalli da corsa ed esseri umani, sopprimendo l’appetito. Il metabolita studiato è quello del Lac-Phe, un complesso coniugato tra lattato e fenilalanina.
Metodi: Attraverso un approccio metabolomico unbiased, sono stati osservati gli effetti comportamentali e metabolici dell’iniezione sopra-fisiologica di Lac-Phe in topi divenuti obesi (DIO) con una dieta ad alto contenuto di grassi. I topi DIO sono stati quindi geneticamente modificati per bloccare la biosintesi di Lac-Phe, e sono stati sottoposti ad esercizio. I livelli circolanti di Lac-Phe sono stati altresì monitorati nei cavalli da corsa, e in due coorti di esseri umani (58% maschi) assoggettate ad esercizio di resistenza o combinato.
Risultati: La somministrazione di una dose elevata di Lac-Phe nei topi DIO ha dimezzato l’assunzione di cibo per 12 ore, sebbene i livelli di Lac-Phe nel sangue siano scesi ai livelli basali entro un’ora. Il trattamento con Lac-Phe non ha influenzato la locomozione o il dispendio energetico nei topi. I topi obesi trattati quotidianamente con Lac-Phe per 10 giorni hanno perso peso rispetto ai topi di controllo. Ciò era dovuto a una diminuzione del grasso corporeo. I topi obesi trattati con Lac-Phe miglioravano anche l’omeostasi glucidica rispetto ai topi controllo. Al contrario, Il trattamento con Lac-Phe non ha influenzato l’assunzione di cibo nei topi magri alimentati con una dieta normale.
I topi con delezione dell’enzima responsabile della sintesi di Lac-Phe (CNDP2) non sovra-producevano Lac-Phe in risposta all’esercizio. In condizioni di sedentarietà, non si notavano differenze tra i topi transgenici e controllo riguardo all’assunzione di cibo e al peso corporeo. Invece, in risposta all’esercizio: i controlli mantenevano un peso stabile; i transgenici mangiavano di più e ingrassavano.
Anche i cavalli da corsa e gli umani sottoposti a intensi regimi allenanti riportavano accresciuti livelli circolanti di Lac-Phe.
Conclusioni: L’esercizio aumenta i livelli di lattato, portando l’enzima CNDP2 a produrre più Lac-Phe, che aiuta a regolare l’assunzione di cibo e l’equilibrio energetico.
Commento editoriale: Questo studio dispiega una possibile spiegazione evoluzionistica sul ruolo adattativo della soppressione di appetito esercizio-indotta: meglio non essere distratti dalla fame quando si è in fuga dai predatori.

A cura di Livio Luzi e Roberto Codella

Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature 606, 785–790 (2022). Doi: doi.org/10.1038/s41586-022-04828-5

Graphical Abstract