Journal of Clinical Investigation

Background e obiettivo del lavoro: La capacità delle cellule beta di adattare la secrezione insulinica in risposta a differenti condizioni metaboliche è fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi glucidica nel sangue. È stato dimostrato che segnali nutrizionali e ormonali (glucosio, GLP-1) regolanti in modo acuto la risposta insulinica al pasto, inducano modifiche sia nell’espressione genica che nell’epigenoma (come l’acetilazione degli istoni) delle cellule beta. L’obiettivo dello studio è di identificare possibili alterazioni nel genoma e/o epigenoma insulare alla base della risposta adattativa secretoria dell’insulina indotte dall’alimentazione.
Metodi e risultati principali: Animali sottoposti a differenti stati nutrizionali (digiuno o alimentazione) sono stati valutati con approcci metabolici, biochimici e omici. Gli autori hanno dimostrato che l'acetilazione dell'istone H3 Lys27 (H3K27ac), svolge un ruolo chiave nella riposta adattativa secretoria delle cellule beta, sia in risposta acuta ad un pasto che in risposta ad una condizione cronica di sovra alimentazione in modelli di topi insulino-resistenti (db/db), regolando l’espressione di geni comuni coinvolti nel metabolismo dei nutrienti. Inoltre, modifiche dell’espressione genica sono regolate dal legame dell’istone demetilasi (Lsd1) sui siti che vanno incontro ad acetilazione con l’alimentazione; e la sua delezione selettiva nelle cellule beta, causa l’eccessiva secrezione insulinica, e ancor prima della manifestazione clinica, l’espressione aberrante dei geni rispondenti ai nutrienti e l’iperacetilazione dell'istone. Infine, varianti genetiche associate al diabete di tipo 2 sono associate ad una maggiore legame dell'Lsd1 ai siti attivi di cromatina nelle isole umane.
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori hanno dimostrato che l’alimentazione e il digiuno modificano l'epigenoma dell'insula pancreatica in maniera Lsd1-dipendente al fine di adattare la risposta secretoria dell'insulina. Dunque un rimodellamento dell’epigenoma insulare indotto dai nutrienti potrebbe rappresentare il principale meccanismo attraverso cui le cellule beta adattano la risposta secretoria a variazioni del fabbisogno insulinico. Una più approfondita indagine sulle modifiche epigenetiche indotte da differenti approcci terapeutici o dietetici nei vari tessuti metabolici dovrebbe essere dunque auspicabile in studi su uomo per comprendere al meglio la patogenesi del diabete mellito di tipo 2 e fornire nuovi targets terapeutici.

A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo

Wortham M, Liu F et al. Nutrient regulation of the islet epigenome controls adaptive insulin secretion. J Clin Invest. 2023 Feb 23; e165208. doi: 10.1172/JCI165208