The Journal of Clinical Investigation
Background e obiettivo del lavoro: L’insorgenza di diabete mellito di tipo 2 (T2D) in giovane età rappresenta un fattore di rischio importante per la comparsa di malattia renale diabetica (DKD). Gli inibitori del co-trasportatore Na-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) rappresentano una scelta terapeutica adeguata a ridurre l’incidenza precoce di DKD in questi soggetti, ma il loro meccanismo di azione rimane in gran parte sconosciuto. L’obiettivo dello studio è studiare gli effetti del T2D insorto in giovane età sulla struttura e funzione renale, nonché valutare la risposta delle cellule renali alla terapia con SGLT2i, attraverso analisi di trascrittomica su singola cellula mediante la tecnologia dell’RNA-seq (scRNA-seq), su biopsie renali di giovani soggetti con T2D.
Metodi e risultati principali: Lo studio ha incluso i dati di 6 controlli sani (HC) e 16 partecipanti con T2D. I soggetti diabetici sono stati ulteriormente stratificati in T2Di(+), n=10, o T2Di(-), n=6, a seconda se fossero rispettivamente in terapia con o senza SGLT2i. I partecipanti con diabete avevano un’età media di 17±2 anni, inoltre il 20% dei soggetti T2Di(–) e il 22% di quelli T2Di(+) presentavano già albuminuria al momento dello screening. Nei pazienti con T2D è stata osservata un’alterazione strutturale precoce del rene a confronto con HC, inoltre la terapia con SGLT2i, risultava in una riduzione significativa del volume glomerulare e dell’espansione mesangiale. Per quanto riguarda l’analisi di trascrittomica condotta sulle biopsie renali dei 22 soggetti arruolati, i trascritti risultati significativamente diversi tra T2D(-) e HC e che esprimevano una significativa differenza nel senso opposto tra T2Di(+) e T2Di(-) sono stati considerati come “migliorati” dalla terapia con SGLT2i. I risultati hanno mostrato che nonostante l’espressione della proteina codificante per SGLT2i fosse espressa esclusivamente nel tubulo prossimale (PT), la maggior parte dei trascritti normalizzati dopo il trattamento con SGLT2i erano presenti a livello di più distretti tubulari. Inoltre, il trattamento con SGLT2i si associava nel PT alla soppressione di geni coinvolti nella glicolisi e nella gluconeogenesi e all’incremento dell’espressione di geni regolanti l’ossidazione degli acidi grassi; mentre effetti opposti sugli stessi trascritti si sono evidenziati nell’ansa spessa ascendete (TAL). Simili modifiche nell’espressione genica sono state confermate in cellule del PT in un modello murino di diabete trattato con SGLT2i; in aggiunta, la diminuzione dei livelli della proteina S6 fosforilata nei tubuli sia prossimali che distali nei pazienti T2Di(+) a confronto con TD2(-) ha confermato i cambiamenti nell'attività del pathway mTORC1 nei segmenti tubulari dei soggetti trattati con SGLT2i.
Conclusioni e commento editoriale: Giovani con T2D ed iniziale danno renale presentano modifiche trascrizionali delle cellule renali che risultano in parte ripristinate dal trattamento con SLGT2i in tutti i segmenti tubulari. Gli autori propongono la soppressione del segnale del pathway mTORC1, noto per essere coinvolto nella patogenesi della DKD, come possibile meccanismo di protezione renale della terapia con SGLT2i. Il seguente studio, nonostante non sia in grado di determinare una reazione causa-effetto data la sua natura osservazionale e cross-sectional, supporta l’ipotesi che gli SGLT2i proteggano le cellule renali dal danno conseguente all’iperglicemia attraverso modifiche della spesa energetica intracellulare. Inoltre i geni deregolati identificati in questo studio possono essere utilizzati come potenziali biomarcatori per la diagnostica e/o per identificare i soggetti diabetici che possano beneficiare maggiormente di una terapia con SGLT2i.
A cura di Chaira Maria Assunta Cefalo
Schaub JA, AlAkwaa FM et al. SGLT2 inhibitors mitigate kidney tubular metabolic and mTORC1 perturbations in youth-onset type 2 diabetes. The Journal of Clinical Investigation, 2023;133(5):e164486
