Cell Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: L’infiammazione obesità-mediata è stata riconosciuta come uno dei principali meccanismi patogenetici trainanti l’insorgenza delle note alterazioni metaboliche correlate all’obesità. Negli adipociti di soggetti obesi, i macrofagi sono in grado di rilasciare molecole pro-infiammatorie, prima fra tutti IL-1β, in grado di influenzare il metabolismo ossidativo dell’adipocita e l’insulino-sensibilità; tuttavia l’origine di tale proteina all’interno dei macrofagi non è noto. In precedenza, la neddilazione, un meccanismo di modifica post-trascrizionale, è risultato fondamentale nella patogenesi della steatosi epatica, suggerendone un suo possibile ruolo nell’obesità. L’obiettivo di tale studio è stato indagare se la neddilazione sia implicata nella risposta pro-infiammatoria obesità-mediata e dunque nella progressione verso l’insorgenza di disfunzioni metaboliche.
Metodi e risultati principali: Per prima cosa, attraverso una tecnica di analisi di rete ponderata (WGCNA) sul dataset di geni GSE23343, derivanti da biopsie epatiche di soggetti con diabete mellito di tipo 2 e non, gli autori hanno selezionato il gene codificante per l’enzima di coniugazione dell'ubiquitina E2M (UBE2M), perché maggiormente correlava con la condizione di diabete ed era diversamente espresso nei soggetti diabetici a confronto con i controlli. Dunque, gli autori hanno dimostrato che l’espressione di UBE2M aumentava nei macrofagi del tessuto adiposo epididimale (epiWAT) e nella sua porzione vascolare stromale (SFV) nonché nei macrofagi peritoneali (PM) di topi che venivano trattati con dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) inducente obesità. L’aumentata espressione di tale proteina si confermava nei macrofagi del tessuto adiposo e dei monociti circolanti di soggetti sovrappeso/obesi rispetto a soggetti normopeso e il suo valore correlava all’aumento del valore di indice di massa corporea. Inoltre, studiando un modello murino con knockout selettivo per UBE2M nelle cellule mieloidi (Lysm⁺Ube2m^f/f), questi risultavano essere protetti dall’insorgenza di alterazioni metaboliche indotte da HFD rispetto a topi con espressione normale di UBE2M nei macrofagi (Ube2m^f/f), in particolare i primi mostravano minore accumulo di tessuto adiposo epiWAT e sottocutaneo (subWAT), ridotta intolleranza al glucosio e resistenza all'insulina, minore peso del fegato, nonché un miglior profilo ematico di trigliceridi e di transaminasi, che si rifletteva in una riduzione delle alterazioni istologiche a livello epatico caratterizzanti la steatosi. In associazione a tali modifiche, nei topi Lysm⁺Ube2m^f/f veniva riportata un’aumentata espressione nel tessuto adiposo di cellule della risposta infiammatoria ed una riduzione di macrofagi nel epiWAT, e SFV nonché di citochine pro-infiammatorie (IL1β, IL6, and TNFα) in epiWAT, subWAT, e nel tessuto epatico a confronto con topi Ube2m^f/f dopo trattamento con HFD. RNAseq analisi dei geni differentemente espressi in PM di topi Lysm⁺Ube2m^f/f a confronto con topi Ube2m^f/f dopo HFD, dimostrava una riduzione significativa del gene codificante per IL1β, così come dei geni regolanti il suo clivaggio. Il-1β induceva le alterazioni metaboliche indotte dall’infiammazione obesità-relata attraverso la ridotta espressione di enzimi critici per l’ossidazione degli acidi grassi (FAO) e del gene del recettore dell’insulina (IRS-1) nel tessuto adiposo. Inoltre, la proteina HIF-1, regolante IL1β, risultava ridotta nei PM di topi Lysm⁺Ube2m^f/f a paragone con PM di topi Ube2m^f/f dopo trattamento con acido palmitico o ipossia. Attraverso un modello murino con doppio knockout HIF-1 e UBE2M, gli autori dimostravano come il deficit di UBE2M induceva l’aumento della produzione di IL1β attraverso la degradazione VHL-mediata di HIF-1α. In aggiunta, il deficit di UBE2M nei macrofagi inibiva la neddilazione dell’ubiquitina ligasi E3 TRIM21 su K129/134 portando a ridotto reclutamento e degradazione di VHL mediata dall'ubiquitina ligasi E3. A sua volta VHL riduceva la produzione di IL-1β indotta da HIF-1α inducendo la degradazione di quest’ultima. Infine, gli autori hanno trattato topi WT con vescicole extracellulari di globuli rossi trasportanti un oligonucleotide antisenso di Trim21 dimostrando che questo internalizzandosi sia nei macrofagi epatici che in quelli residenti nel tessuto adiposo, era in grado di prevenire l’accumulo di tessuto adiposo (epiWAT, periWAT, subWAT) e l’infiammazione locale nonché le alterazioni metaboliche (riduce intolleranza glucidica e migliora insulino-sensibilità) mediate da UBE2M in topi sottoposti a HFD, suggerendo il TRIM21 come possibile nuovo target terapeutico dell’obesità.
Conclusioni e commento editoriale: Tale studio, condotto su modelli murini, propone la neddilazione di TRIM21 come meccanismo regolatore fondamentale dell’infiammazione obesità-mediata. Inoltre una terapia targettizzata per TRIM21, si è dimostrata efficace nel ridurre l’obesità e i suoi conseguenti effetti metabolici, suggerendolo come nuovo possibile target terapeutico per il trattamento dell’infiammazione obesità mediata. Nonostante tale studio fornisca nuove nozioni sui meccanismi che regolano l’infiammazione obesità-mediata, ciò dovrà essere confermato in modelli umani.

A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo

Lu X, Kong X et al. UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders. Cell Metabolism. Doi: doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.011

Graphical Abstract