Clinical Gastroenterology and Hepatology
Background e obiettivo del lavoro: Gli antagonisti del recettore della neurochinina 1 (NK1R) sono efficaci nel ridurre nausea e vomito indotti da chemioterapia. Questo studio di fase 3 indaga sicurezza ed efficacia di tradipitant, un antagonista NK1R, in soggetti con gastroparesi idiopatica e diabetica.
Metodi: Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato che ha arruolato 201 adulti con gastroparesi randomizzati a tradipitant orale 85 mg (n=102) o placebo (n=99), due volte al giorno per 12 settimane. I sintomi sono stati valutati mediante diario giornaliero, punteggi del Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI) e altri self-questionari. I livelli ematici del farmaco sono stati monitorati per un'analisi esposizione-risposta. La variazione dell’intensità della nausea a 12 settimane rappresentava l’outcome primario.
Risultati: La popolazione intent-to-treat (ITT) non ha raggiunto l’endpoint primario alla dodicesima settimana, documentando una modifica dell’intensità della nausea con il farmaco non statisticamente significativa rispetto al placebo (p=0.741). Successivamente, sono state eseguite analisi post hoc di farmacocinetica che hanno dimostrato che i soggetti con livelli ematici più elevati di tradipitant avevano un miglioramento significativamente del punteggio della nausea rispetto al gruppo con livelli più bassi, e tale risultato si verificava a partire dalle prime settimane di trattamento. Ulteriori analisi post hoc hanno poi dimostrato vantaggio del trattamento con tradipitant sul punteggio della nausea alla dodicesima settimana in sottogruppi specifici di pazienti trattati: 1. Soggetti senza farmaci rescue per la nausea nel corso dello studio; 2. Soggetti con elevato punteggio relativo al vomito al baseline. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati diarrea, infezioni del tratto urinario, sinusite, vertigini e mal di testa. Incidenza di eventi avversi e di interruzione del trattamento risultavano simili nel gruppo in trattamento e nel gruppo placebo.
Conclusioni e commento editoriale: La gastroparesi rappresenta ancora un unmet medical need, senza alcuna innovazione terapeutica significativa da decenni. Il presente studio ha considerato una nuova classe farmacologica, antagonisti della NK1R, già in uso come anti-emetico in corso di chemioterapia, per il trattamento della nausea in soggetti con gastroparesi idiopatica e diabetica. Nello studio, tradipitant non ha raggiunto l’obiettivo primario pre-specificato di modifica della nausea a 12 settimane. Una ampia risposta al placebo e una bassa esposizione al farmaco in una parte dei trattati potrebbero aver oscurato le differenze tra i due bracci. Infatti, l'analisi farmacocinetica esposizione-risposta ha dimostrato effetti significativi sulla nausea con un'adeguata esposizione al farmaco. Inoltre, l’analisi esplorativa ha identificato potenziali fattori che potrebbero aver contribuito alla risposta al placebo, come l’uso sbilanciato di farmaci rescue nel corso dello studio e la gravità dei sintomi al baseline. Pertanto, i risultati delle analisi post hoc confermano l’effetto terapeutico di tradipitant sulla nausea nei soggetti con gastroparesi idiopatica e diabetica, come dimostrato nel precedente studio di fase 2 (doi:10.1053/j.gastro.2020.07.029). Questi risultati suggeriscono tradipitant come potenziale trattamento per la nausea nella gastroparesi. Studi futuri dovrebbero cercare di comprendere la relazione esposizione-risposta e indagare la durata dell’effetto terapeutico.
A cura di Carla Greco
Carlin JL, Polymeropoulos C et al. The Efficacy of Tradipitant in Patients with Diabetic and Idiopathic Gastroparesis in Phase III Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan 16:S1542-3565(24)00050-8. doi: 10.1016/j.cgh.2024.01.005. Epub ahead of print. PMID: 38237696
Graphical Abstract
