Cell Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: In aggiunta ai ben noti effetti metabolici ottenuti dagli agonisti del ricettore GLP-1 (glucagon like peptide 1) nel diabete, un numero sempre maggiore di evidenze suggerisce che il recettore del GLP-1 (GLP-1R) potrebbe avere un effetto anti-infiammatorio ed immunomodulante. GLP-1R, come sappiamo, partecipa al mantenimento dell’omeostasi glucidica, tuttavia non è noto se e come possa interagire direttamente con il sistema immunitario. Scopo di questo studio è stato chiarire per la prima volta il ruolo di GLP-1R nei linfociti T dimostrando che agisce come una nuova molecola costimolatoria negativa.
Metodi e risultati principali: Studi di citofluorimetria, di immunostaining e di biologia molecolare, hanno dimostrato che GLP-1R è espresso in linfociti T CD4 e CD8 sia nel topo, sia nell’uomo, e che nel topo presenta un downstream unico (CCGA, BAZ2A) in queste cellule rispetto alle β-cellule pancreatiche. L’espressione di GLP-1R delinea inoltre una popolazione di cellule T attivate più inclini all’apoptosi ed è up-regolato in vitro e in vivo durante la risposta alloimmune. Topi C57BL/6 sottoposti a trapianto di cuore o di isole pancreatiche presentano un incremento di cellule T GLP-1R+ sia negli organi linfoidi secondari che nell’organo trapiantato. Il trattamento con GLP-1R agonista prolunga la sopravvivenza del trapianto e riduce l’infiltrazione di cellule T. La modulazione farmacologica e genetica di GLP-1R confermano che l’attivazione del recettore ha un effetto immunoregolatorio, mentre l'assenza del recettore accelera il rigetto al trapianto. L'espressione e la funzione di GLP-1R sono simili a quelle di PD-1; infatti, l’antagonismo di GLP-1R (con Exendin-9-39) in un modello murino di cancro del colon-retto promuove la risposta immunitaria antitumorale.
Conclusioni e commento editoriale: Dallo studio emerge una duplice funzione di GLP-1R: da un lato la stimolazione del recettore riduce  la risposta immunitaria in seguito al trapianto, dall’altro, il blocco del recettore, genera un’immunità anti-tumorale. GLP-1R agisce quindi come una molecola co-stimolatoria negativa sulle cellule T, così da poter essere definito come un “checkpoint” del sistema immunitario. In quest’ottica, gli antagonisti del GLP-1R sarebbero in grado di stimolare l’immunità anti-tumorale, mentre i GLP-1R agonisti potrebbero facilitare la tolleranza immunologica. Serviranno altri studi per determinare i meccanismi con cui l’antagonismo di GLP-1R esercita la sua attività anti-tumorale e per confermarne l’importanza in un contesto clinico. La rilevanza di questo approccio è che potrebbe aprire una nuova era dell’immunoterapia in ambito oncologico e nel rigetto d’organo, in particolare per i pazienti che non rispondono alle terapie con checkpoint inhibitors e immunosuppressione.

A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio

Ben Nasr M, Usuelli V et al. Glucagon-like peptide 1 receptor is a T cell-negative costimulatory molecule. Cell Metabolism. 2024 online. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.05.001