Nature
Background e obiettivo del lavoro: L’insulino-resistenza è uno dei meccanismi patogenetici principali della sindrome metabolica e del diabete mellito tipo 2. Precedenti studi hanno dimostrato che il microbiota intestinale è coinvolto nel metabolismo dei carboidrati, contribuendo sino al 10% dell’estrazione energetica complessiva dell’ospite e giocando quindi verosimilmente un ruolo nello sviluppo dell’obesità e del diabete. Tuttavia, in mancanza di dati metabolomici dettagliati nell’uomo, le caratteristiche di questa associazione non sono chiare. Pertanto, allo scopo di comprendere approfonditamente la relazione fra il microbiota intestinale e l’organismo ospite, gli Autori hanno combinato dati di metabolomica e metagenomica fecale e dati di metabolomica e trascrittomica dell’ospite al fine di indagare il ruolo del microbiota nello sviluppo dell’insulino-resistenza.
Metodi e risultati principali: I pazienti inclusi nello studio sono stati 306, per la maggior parte di sesso maschile, età mediana di 61 anni, BMI 24.9 kg/m2 e HbA1c 5.8%. L’analisi dei metaboliti fecali ha evidenziato l’associazione significativa fra la presenza di insulino-resistenza e concentrazioni elevate di monosaccaridi come fruttosio, galattosio, mannosio e xilosio, prodotti terminali del metabolismo dei carboidrati, prontamente assorbibili e utilizzabili dall’ospite. Inoltre, i dati di metagenomica hanno consentito di suddividere i pazienti in cluster a seconda dell’associazione fra specifici generi e specie batteriche, caratteristiche metaboliche del paziente e metaboliti fecali (e.g. i Bacteroides risultavano correlati a caratteristiche cliniche di insulino-sensibilità e a concentrazioni inferiori dei metaboliti fecali associati all’insulino-resistenza). Per valutare il possibile rapporto causale fra microbiota intestinale, carboidrati fecali e patologie metaboliche, gli Autori hanno testato le potenzialità terapeutiche di alcuni ceppi batterici che sembravano associati ad un fenotipo metabolico vantaggioso nell’uomo. Fra questi, la somministrazione di Alistipes indistinctus ha determinato la riduzione della glicemia post-prandiale e mitigato la resistenza insulinica, l’incremento ponderale e l’accumulo di acidi grassi in sedi ectopiche come il fegato nell’animale sperimentale sottoposto a dieta ad alto contenuto di grassi. Tali risultati sono stati confermati anche con esperimenti raffinati quali il clamp euglicemico iperinsulinemico, dimostrando che la somministrazione di A. indistinctus determinava il miglioramento dell’insulino-resistenza e della gestione del glucosio, verosimilmente mediante la riduzione dei livelli di monosaccaridi fecali, quali il fruttosio, a loro volta associati all’ampiezza dell’area sotto la curva risultante dal test di tolleranza insulinica.
Conclusioni e commento editoriale: Gli Autori hanno dimostrato con molteplici metodiche il contributo del microbiota intestinale nello sviluppo dell’insulino-resistenza, che rappresenta uno dei meccanismi patogenetici principali per lo sviluppo del diabete mellito tipo 2. Il principale punto di forza di questo lavoro è che l’associazione fra i livelli di alcuni metaboliti fecali, specifici ceppi batterici, insulino-resistenza e tolleranza glicemica è stata avvalorata da studi in vivo su modello murino, permettendo di dimostrare il nesso di causalità. Sebbene ulteriori studi siano necessari per vagliare le implicazioni cliniche di questo studio, i risultati presentati suggeriscono strategie alternative a quella farmacologica per la prevenzione del diabete mellito tipo 2.
A cura di Irene Caruso, Francesca Cinti, Maddalena Trombetta
Takeuchi T, Kubota T et al. Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature, August 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06466-x
