Cell Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: Durante la progressione del diabete tipo 1 (T1D) le β-cellule potrebbero mettere in atto strategie adattative in risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER) a cui sono sottoposte già molto prima dell’esordio clinico della malattia, per preservare la propria funzione e per garantire la propria sopravvivenza. Scopo degli autori è stato studiare i meccanismi di risposta allo stress ER durante la risposta autoimmune nel T1D ed in particolare la funzione β-cellulo specifica dei mediatori chiave UPR (unfolded protein response) ATF6α e IRE1α.
Metodi e risultati principali: Tramite studi effettuati su topi NOD con specifica delezione β-cellulare di ATF6 (Atf6β-/-) e IRE1α (Ire1α β-/-), gli autori hanno dimostrato che tale delezione, prima della comparsa dell’insulite, induceva un fenotipo cellulare compatibile con una fase precoce di senescenza (p21-mediata), un’alterazione del secretoma con conseguente reclutamento di macrofagi M2, l’innesco di una risposta anti-infiammatoria e la rimozione di β- cellule con fenotipo di senescenza in fase tardiva. Tali meccanismi contrastavano lo sviluppo del T1D, bloccando il processo infiammatorio a livello insulare e riducendo l’apoptosi β-cellulare. Tramite studi di “single-cell” trascrittomica su isole umane di pazienti con T1D e l’inibizione di ATF6 in isole e β-cellule umane, gli autori hanno anche mostrato che la “signature” di senescenza in fase precoce p21-mediata è conservata nelle β-cellule “sopravvissute” dei soggetti T1D.  
Conclusioni e commento editoriale: I risultati ottenuti suggeriscono che ATF6 e IRE1α potrebbero svolgere un ruolo chiave nella risposta adattativa allo stress, come dimostrato dalla riduzione di insorgenza di T1D nei topi NOD con specifica delezione. Nelle fasi precoci della malattia potrebbe verificarsi un’iperattività di mediatori UPR chiave con conseguente incremento dell’attività trascrizionale nel ER ed esacerbazione dello stress β-cellulare. Pertanto, la delezione di questi specifici mediatori UPR potrebbe favorire la sopravvivenza e preservare la funzione β-cellulare. I risultati suggeriscono inoltre che lo stato di senescenza in fase precoce, indotta dalla perdita selettiva dell’”UPR signaling” potrebbe promuovere una reazione anti-infiammatoria tramite il reclutamento a livello insulare di macrofagi M2, i quali potrebbero anche mediare la rimozione di β-cellule senescenti. Questo studio evidenzia come un potenziamento della risposta adattativa allo stress nel T1D in fase precoce, una volta chiariti i meccanismi alla base, possa rappresentare un nuovo target terapeutico per prevenire la distruzione β-cellulare.

A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio

Lee H, Sahin GS et al. Stress-induced β cell early senescence confers protection against type 1 diabetes. Cell Metab. 2023; 35(12):2200-2215.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.10.014