Frontiers in Immunology

Background e obiettivo del lavoro: Nel modello preclinico di diabete tipo 1 (T1D) nei topi NOD (non-obese diabetic), il peptide 9-23 della catena B dell'insulina (B:9-23) può legarsi alla molecola MHC di classe II (IAg7) in registro 3 (R3), formando un epitopo conformazionale bimolecolare IAg7/InsulinB:9-23 registro 3 (InsB:R3). Degli studi hanno dimostrato che il recettore chimerico dell’antigene (CAR) specifico per InsB:R3, costruito utilizzando un anticorpo monoclonale, può guidare i linfociti T CD8 esprimenti  CAR a migrare verso le isole pancreatiche ed i linfonodi pancreatici. In questo studio gli autori hanno ipotizzato che le Tregs esprimenti CAR InsB:R3 possano inibire la risposta autoimmune nelle isole pancreatiche e proteggere dall’insorgenza del T1D.
Metodi e risultati principali: Per testare questa ipotesi, sono state generate Tregs specifiche per CAR InsB:R3 e sono stati valutati i loro effetti protettivi in topi NOD.CD28-/- che sviluppano spontaneamente una forma di T1D aggressiva. Le Tregs esprimenti CAR InsB:R3 secernono citochine dominate da IL-10 al momento dell'interazione con gli antigeni InsB:R3 e sono in grado di sopprimere le T effettrici in vitro. Un'unica infusione di tali Tregs generate ha ritardato l'insorgenza del T1D nel 95% dei topi trattati, con il 35% di essi che si è mantenuto  in normoglicemia. I dati raccolti dimostrano che le Tregs esprimenti CAR InsB:R3 proteggono i topi NOD dallo sviluppo del diabete in modo più efficace rispetto alle Tregs policlonali, che non presentano specificità per antigeni insulari.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio dimostra per la prima volta che le cellule Tregs ingegnerizzate ad esprimere un CAR specifico per l'epitopo patogeno 9-23 della catena B dell'insulina possono proteggere efficacemente i topi NOD.CD28-/- dallo sviluppo di T1D. Questa terapia si è dimostrata relativamente sicura, senza evidenza di effetti collaterali sistemici. Attualmente, non esistono terapie immunologiche specifiche per antigeni efficaci e sicure per il trattamento del T1D nell'uomo. Dato il notevole parallelismo nella patogenesi del T1D tra l’uomo ed il topo NOD, questo studio di “proof-of-concept” offre una speranza per lo sviluppo di terapie immunologiche avanzate ed apre la strada ad ulteriori ricerche cliniche in questo campo.

A cura di Laura Nigi, Georgia Fousteri, Francesca D’Addio

Obarorakpor N, Patel D et al. Regulatory T cells targeting a pathogenic MHC class II: Insulin peptide epitope postpone spontaneous autoimmune diabetes. Front Immunol. 2023  1:14:1207108.  doi: 10.3389/fimmu.2023.1207108