The New England Journal of Medicine

Background e scopo dello studio: Gli agonisti recettoriali del glucagone e del GLP-1 possono essere più efficaci dei soli agonisti recettoriali del GLP-1 per il trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). L'efficacia e la sicurezza della survodutide (un doppio agonista recettoriale del glucagone e del GLP-1) nei pazienti affetti da MASH con fibrosi epatica non sono note.
Metodi e risultati: In questo trial di fase 2b, della durata di 48 settimane, gli autori hanno randomizzato 293 adulti con MASH (confermata tramite biopsia) e fibrosi di vario grado (da F1 a F3) in un rapporto 1:1:1:1 per ricevere iniezioni sottocutanee settimanali di survodutide alla dose di 2.4, 4.8 o 6.0 mg oppure un placebo. Lo studio ha avuto due fasi: una fase di 24 settimane di rapida escalation della dose, e una fase di mantenimento di 24 settimane. L'endpoint primario era il miglioramento istologico (riduzione) della MASH senza il peggioramento della fibrosi. Gli endpoint secondari includevano una diminuzione del contenuto di grasso epatico di almeno il 30% e il miglioramento (riduzione) della fibrosi di almeno uno stadio valutato tramite biopsia. Il miglioramento della MASH senza peggioramento della fibrosi si è verificato nel 47% dei partecipanti nel gruppo survodutide da 2.4 mg, nel 62% di quelli nel gruppo da 4.8 mg, e nel 43% di quelli nel gruppo da 6.0 mg, rispetto al 14% di quelli nel gruppo placebo (P<0.001 per la curva dose-risposta quadratica come modello migliore). Una diminuzione del contenuto di grasso epatico di almeno il 30% si è verificata nel 63% dei partecipanti nel gruppo survodutide da 2.4 mg, nel 67% di quelli nel gruppo da 4.8 mg, nel 57% di quelli nel gruppo da 6.0 mg, e nel 14% di quelli nel gruppo placebo. Il miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio si è verificato rispettivamente nel 34%, 36%, 34% e 22%. Gli eventi avversi più frequenti con la survodutide rispetto al placebo includevano nausea, diarrea e vomito. Eventi avversi gravi si sono verificati nell'8% con la survodutide e nel 7% con il placebo.
Conclusioni e commento editoriale: La survodutide è superiore al placebo riguardo al miglioramento del MASH senza peggioramento della fibrosi, giustificando ulteriori indagini in trial di fase 3.

A cura di Alessandro Mantovani

Sanyal AJ, Bedossa P et al. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa2401755. Epub ahead of print. PMID: 38847460