Cell Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: Durante la progressione del diabete mellito di tipo 1 (DMT1), le β-cellule pancreatiche sono sottoposte a una serie di eventi stressogeni che portano all’attivazione di diverse risposte cellulari adattative le quali hanno lo scopo di risolvere lo stress e ristabilire l’omeostasi cellulare. Un esempio è rappresentato dalla unfolded protein response (UPR) che si attiva in risposta allo stress del reticolo endoplasmico, causato dall’accumulo di proteine malripiegate. Tuttavia, i meccanismi adattativi che possono preservare la funzione e la sopravvivenza β-cellulare in risposta all’autoimmunità sono poco conosciuti e il presente lavoro ne individua alcuni.
Metodi e risultati principali: Gli Autori dimostrano che il knockout β-cellula specifico dei geni Atf6α o Ire1α, responsabili dell’attivazione dell’UPR in topi NOD, previene il danno β-cellulare e riduce lo sviluppo dell'insulite tipica di questo modello murino e del DMT1 umano. La mancata attivazione dell’UPR genera un fenotipo di senescenza β-cellulare precoce guidato da p21 e induce il rilascio da parte delle β-cellule di una serie di fattori solubili comprendenti numerose citochine e chemochine. In particolare, un’elevata produzione di leukemia inhibitory factor (LIF) da parte delle β-cellule è stata associata a un maggior reclutamento di macrofagi M2 a livello dell’isola pancreatica. Quest’ultimi erano in grado di svolgere un’azione anti-infiammatoria e di sorveglianza immunitaria, favorendo la risoluzione dell’insulite, la rimozione delle β-cellule a uno stadio terminale di senescenza e la riduzione dell’apoptosi β-cellulare, impedendo così lo sviluppo del DMT1. L’aumentata espressione di p21 e l’incrementata produzione di specifici fattori solubili, compreso LIF, sono stati confermati nelle β-cellule residue dei pazienti con DMT1 mediante metodiche di single-cell RNA sequencing.
Conclusioni e commento editoriale: Questi risultati mettono in evidenza un link, precedentemente sconosciuto, tra la ridotta UPR e l’attivazione della senescenza β-cellulare che favorisce, a sua volta,  il richiamo dei macrofagi anti-infiammatori M2, associati alla riduzione dell’insulite e alla prevenzione del DMT1. Tali eventi biologici, se sfruttati a dovere, potrebbero pertanto rappresentare una nuova strategia preventiva per il DMT1.

A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman

Lee H, Sahin GS et al. Stress-induced β cell early senescence confers protection against type 1 diabetes. Cell Metab. 2023 Nov 5:S1550-4131(23)00383-2. doi: 10.1016/j.cmet.2023.10.014

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