Nature Communications
Background e obiettivo del lavoro: Le modificazioni epigenetiche regolano l’espressione genica e di conseguenza le funzioni cellulari; recenti evidenze dimostrano che alterazioni a carico dell’epigenoma siano associate al diabete di tipo 2 (DT2) o alla predisposizione alla malattia. Gli autori di questo studio hanno esplorato se e come alterazioni epigenetiche (nello specifico modificazioni della metilazione del DNA) a carico delle isole pancreatiche umane abbiano un impatto sulla secrezione insulinica e sullo sviluppo e progressione del DT2.
Metodi e risultati principali: Mediante l’explorative epigenome-wide study (EWAS) è stata analizzata la metilazione del DNA di più di 850.000 siti. Tra di essi, confrontando isole pancreatiche ottenute da 25 donatori con DT2 e 75 donatori di controllo (ND), la metilazione di più di 20.000 siti è risultata essere associata al DT2. La metilazione di circa 10.000 siti si associava invece ai valori di emoglobina glicata (HbA1c) di 114 soggetti senza precedente diagnosi di diabete con potenziale rischio di sviluppare la malattia in futuro. Nel complesso, sono stati individuati 5.584 siti la cui metilazione si associava sia al DT2 che all’HbA1c. La maggior parte delle differenze tra i siti di metilazione sono state trovate in geni risultati differenzialmente espressi tra soggetti DT2 e ND. Le modificazioni della metilazione associate al DT2 sono state identificate principalmente nelle regioni enhancer e in regioni legate da fattori di trascrizione β-cellula-specifici, ed erano associate ad una ridotta espressione di geni coinvolti, tra gli altri, nella regolazione del ciclo cellulare (CABLES1) e nell’omeostasi del glucosio (TBC1D4), fattori di trascrizione (FOXP1), recettore del GABA (GABRA2) e del gene RHOT1 la cui proteina, RHOT1 (MIRO1), è una componente integrale della membrana esterna del mitocondrio. Gli autori hanno dimostrato, in-vitro, il ruolo chiave di RHOT1 come regolatore della secrezione insulinica sia in isole umane, sia in β-cellule di ratto, dove il silenziamento di Rhot1 determinava una diminuzione del rapporto ATP/ADP con conseguente riduzione della secrezione insulinica, una diminuzione della respirazione mitocondriale basale e dell’assorbimento del calcio, e una generale riduzione della massa e del numero dei mitocondri. Il ruolo di RHOT1 è stato poi confermato in vivo nel ratto Goto-Kakizaki (GK), un modello murino di DT2, le cui isole mostravano una carenza di Rhot1 e conseguente alterazione della secrezione insulinica. Infine, è stata trovata anche un’associazione tra il grado di metilazione di RHOT1 nelle isole umane e i livelli HbA1c nel sangue, possibile fattore predittivo della malattia diabetica.
Conclusioni e commento editoriale: Il ruolo della metilazione del DNA nella disfunzione β-cellulare e nel DT2 rimane un argomento dibattuto. In quest’ottica, il seguente studio identifica geni candidati per il DT2 e descrive specifiche alterazioni epigenetiche nelle isole di donatori con DT2, che già sono presenti in individui senza precedente diagnosi di diabete, ma con livelli di HbA1c predisponenti alla malattia. Queste modificazioni epigenetiche, causa dell’alterata funzionalità delle isole umane, potrebbero costituire dei biomarcatori predittivi di malattia o rappresentare target terapeutici su cui puntare ancor prima che il DT2 si manifesti.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Rönn T, Ofori JK et al. Genes with epigenetic alterations in human pancreatic islets impact mitochondrial function, insulin secretion, and type 2 diabetes. Nat Commun. 2023 Dec 12;14(1):8040. doi: 10.1038/s41467-023-43719-9
