Nature Communications
Background e obiettivo del lavoro: Sebbene l’obesità e l’insulino-resistenza rappresentino i principali fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito di tipo 2 (DMT2), molti soggetti obesi mantengono uno stato di normoglicemia grazie a un aumento compensatorio della secrezione insulinica e della massa β-cellulare. L’aumento della secrezione insulinica sembrerebbe precedere l’aumento della massa β-cellulare e avere un ruolo determinante nel mantenimento dell’omeostasi glucidica, tanto che la mancata up-regolazione funzionale delle β-cellule può contribuire all’insorgenza del DMT2 anche in assenza di alterazioni della loro massa. Le sentrin-specific proteases (SENPs) sono enzimi in grado di revertire la SUMOilazione delle proteine (modifica post-traduzionale la cui funzione non è ancora del tutto chiarita). In particolare, nelle β-cellule, SENP1 è localizzata a livello dei granuli di insulina e favorisce la loro esocitosi in maniera Ca2+-indipendente. In uno stato di overnutrizione, si instaura una condizione di stress ossidativo che inattiva SENP1 e riduce la secrezione insulinica glucosio-stimolata (GSIS). Tuttavia, non è ancora noto se SENP1 intervenga anche nei meccanismi di compensazione della secrezione insulinica in risposta a uno stress metabolico precoce.
Metodi e risultati principali: Per dimostrare la loro ipotesi, gli Autori hanno utilizzato β-cellule pancreatiche di soggetti sovrappeso non diabetici e di topi nutriti con una dieta ricca di grassi (HFD) per 2 giorni. Entrambi i modelli mostravano aumento della GSIS senza cambiamenti nell’afflusso di Ca2+ citoplasmatico (rispettivamente vs β-cellule di soggetti normopeso o diabetici e di topi nutriti con standard diet o HFD per 4 settimane). L'RNA-seq delle β-cellule dei topi nutriti con HFD per 2 giorni ha evidenziato un’iper-attivazione delle vie ossidative del glucosio (glicolisi, ciclo di Krebs e fosforilazione ossidativa) e una ridotta sintesi di colesterolo. In particolare, la ridotta sintesi di colesterolo aumenta la disponibilità di NADPH che viene quindi utilizzato per mantenere il glutatione in uno stato ridotto, aumentando la capacità anti-ossidante della cellula. Inoltre, le β-cellule dei topi nutriti con HFD per 2 giorni mostravano un aumento del consumo basale di ossigeno e un’aumentata perdita di protoni a livello mitocondriale, instaurando uno stato redox citosolico più ridotto. Tale ambiente riducente era in grado di attivare SENP1 e quindi di favorire la GSIS. A conferma di ciò, topi con delezione di SENP1 β-cellula specifica non riuscivano a regolare l'esocitosi dei granuli di insulina e diventavano rapidamente intolleranti al glucosio dopo appena 2 giorni di HFD. Al contrario, l’infusione di SENP1 nelle β-cellule favoriva la GSIS in risposta a uno stress metabolico precoce.
Conclusioni e commento editoriale: In conclusione, gli Autori dimostrano che la secrezione di insulina è sovraregolata nelle isole pancreatiche di donatori sovrappeso e nelle isole pancreatiche murine di topi nutriti per 2 giorni con HFD in conseguenza a una maggiore esocitosi dei granuli di insulina, Ca2+-indipendente, promossa da un ambiente citosolico riducente che attiva la proteasi SENP1. Lo studio indica che il passaggio da un’ipersecrezione di insulina (in risposta a uno stress metabolico precoce), a una ridotta secrezione insulinica (in risposta al prolungarsi dello stress metabolico), potrebbe essere dovuto a uno switch dello stato redox della β-cellula da riducente a ossidante. Questi dati suggeriscono come lo stato redox della β-cellula potrebbe rappresentare un importante nuovo target farmacologico per prevenire il deficit secretorio tipico del DMT2.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Lin H, Suzuki K et al. A role and mechanism for redox sensing by SENP1 in β-cell responses to high fat feeding. Nat Commun. 2024 Jan 6;15(1):334. doi: 10.1038/s41467-023-44589-x
