Nature Communications
Background e obiettivo del lavoro: I meccanismi alla base del fallimento della β-cellula nel diabete di tipo 2 (DT2) sono continuo oggetto di studio e la de-differenziazione β-cellulare è considerata una delle potenziali cause associate a questo fenomeno. Gli autori del presente studio si sono concentrati su Sox9, un regolatore trascrizionale che entra in gioco durante lo sviluppo del pancreas murino (in particolare nel preservare il pool di progenitori endocrini) e sul suo possibile ruolo in β-cellule mature sia murine che umane.
Metodi e risultati principali: Utilizzando topi Cre-lox Sox9-knockout β-cellula specifici, gli autori hanno osservato un’alterazione di risposta al test di tolleranza al glucosio, con un andamento simile a quanto avviene in soggetti con DT2. In vitro, le isole di tali topi presentavano una morfologia irregolare del core di β-cellule, con perdita dell’organizzazione centrale tipica. Inoltre, tali isole mostravano un’alterazione della secrezione insulinica in risposta a glucosio e, a livello di espressione genica, tra le vie più rappresentate (sia ipo- che iper-espresse) sono state identificate le vie di “Regolazione dei processi metabolici”, “Regolazione dell’espressione genica” e “Regolazione dei processi di modificazione delle proteine”. Usando tecniche di genome editing, gli autori hanno inoltre studiato l’effetto della deplezione di SOX9 in organoidi β-cellulari, evidenziando una diminuzione della prima fase di secrezione insulinica nelle β-cellule prive di SOX9. In entrambi i modelli, murino e umano, la perdita di Sox9/SOX9 interrompeva lo splicing alternativo e innescava l'accumulo di isoforme non funzionali di geni con un ruolo chiave nella funzione β-cellulare. In particolare, la deplezione di Sox9/SOX9 riduceva l’espressione del fattore di splicing ricco in arginina/serina 5 (SRSF5), causando la perdita di efficienza del meccanismo di splicing, a conferma del ruolo critico di questo fattore di trascrizione nella regolazione dell’espressione genica delle β-cellule.
Conclusioni e commento editoriale: Sox9 ha un ruolo cruciale nell’espansione e nel mantenimento dei progenitori endocrini durante lo sviluppo del pancreas di topo. Gli autori di questo studio ne descrivono per la prima volta la funzione di fattore di trascrizione in β-cellule mature murine, in grado di regolare il meccanismo di splicing alternativo e conseguentemente la funzione secretoria. In maniera simile, la deplezione di SOX9 nelle beta cellule mature umane comporta uno switch funzionale dello splicing con conseguente modifica dell’espressione genica. Rimane sicuramente di potenziale interesse approfondire questo meccanismo ed eventuali altri fattori che agiscono a valle di SOX9 nel regolare la funzione della β-cellula.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Puri S, Maachi H et al. Sox9 regulates alternative splicing and pancreatic beta cell function. Nat Commun. 2024 Jan 18;15(1):588. doi: 10.1038/s41467-023-44384-8
