Nature Communications
Background e obiettivo del lavoro: Negli ultimi decenni sono state sviluppate diverse strategie al fine di generare nuove cellule β per compensare la loro totale o parziale assenza nel diabete di tipo 1 e 2, come ad esempio la proliferazione delle cellule β preesistenti, la neogenesi utilizzando come fonte le cellule staminali embrionali, oppure la transdifferenziazione di cellule non-β, esocrine o endocrine. In un recente lavoro, gli autori hanno dimostrato che la delezione di Ptk2 (il gene che codifica per la proteina focal adhesion kinase, FAK) durante lo sviluppo del pancreas determina la formazione di cellule amilasi+/insulina+ e in questo studio gli autori hanno valutato l’effetto dell’inibizione della proteina FAK nel promuovere la conversione delle cellule acinari in cellule β-like.
Metodi e risultati principali: Per studiare il ruolo di FAK nella conversione cellulare, gli autori hanno utilizzato modelli murini che permettevano di tracciare le cellule acinari con il Tomato-red. Hanno dimostrato come cellule Tom+/Ins+ che non esprimevano amilasi e che erano tutte positive per GLUT2, un marcatore di maturità β cellulare, erano presenti nelle isole degli animali trattati per 3 settimane con FAKi (inibitore di FAK). Successivamente, al fine di valutare l’effetto funzionale dell’inibizione di FAK, topi in cui era stato indotto il diabete mediante somministrazione di streptozotocina (STZ) a basse (40mg/kg) o alte (150 mg/Kg) dosi, sono stati trattati con FAKi. Ad entrambe le dosi, gli animali trattati con FAKi hanno mostrato valori di glicemia ridotti rispetto ai gruppi di controllo, anche settimane dopo la cessazione del trattamento. L'analisi di immunofluorescenza ha mostrato che gli animali trattati con STZ+FAKi recuperavano circa il 30% della loro massa originale di cellule β rispetto ai gruppi di controllo. Inoltre, l’analisi del trascrittoma ha confermato che, in risposta al trattamento con FAKi, un sottogruppo di cellule acinari può convertirsi in cellule β-like produttrici di insulina, e che questa trasformazione sembra comportare una fase poliormonale, in cui le cellule esprimono glucagone, somatostatina e polipeptide pancreatico. Il trattamento con FAKi è stato effettuato anche in un macaco Cynomolgus diabetico, e circa 6 settimane dopo la cessazione del trattamento è stata osservata una riduzione stabile di quasi il 60% delle esigenze di insulina esogena dell’animale.
Conclusioni e commento editoriale: Questo studio è significativo perché suggerisce che il targeting di FAK potrebbe essere un'efficace strategia terapeutica per promuovere la rigenerazione delle cellule β a partire dalle cellule acinari, che sono le più abbondanti presenti nel pancreas, offrendo potenzialmente un nuovo approccio per il trattamento del diabete. Inoltre, l'inibitore di FAK utilizzato in questo studio ha superato la fase I della sperimentazione nei tumori solidi avanzati, rendendo questo composto un candidato valido per futuri studi clinici per il trattamento del diabete negli esseri umani. Una limitazione dello studio è sicuramente la numerosità degli animali trattati, in particolare il fatto che è stato incluso solo un primate non umano diabetico nel gruppo trattato con FAKi. Saranno quindi necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i meccanismi coinvolti nella conversione cellulare e per valutare la sicurezza e l'efficacia di questa strategia in contesti clinici.
A cura di Nicola Marrano, Silvia Pellegrini, Mara Suleiman
Dahiya S, Saleh M et al. Acinar to β-like cell conversion through inhibition of focal adhesion kinase. Nat Commun. 2024 May 3;15(1):3740. doi: 10.1038/s41467-024-47972-4
