Diabetes

Background e obiettivo del lavoro: In tutto il mondo vengono comunemente prescritti i glucocorticoidi (GC) per la loro azione antinfiammatoria e immunosoppressiva, tuttavia, alte e prolungate dosi di GC spesso portano a effetti indesiderati tra cui iperglicemia e lipodistrofia. E’ stato già dimostrato come l’esposizione ad alte dosi di corticosterone (CORT), comportando una significativa espansione del tessuto adiposo sottocutaneo (SCAT) e gonadico (GAT), si associ ad un migliore profilo metabolico (migliore insulino-sensibilità e profilo lipidico, ridotta steatosi) in topi con knockout selettivo del recettore dei glucocorticoidi (GR) negli adipociti (AdipoGR-KO) rispetto a topi controllo. In questo studio gli autori hanno voluto indagare i meccanismi attraverso cui il GR regoli l’espansione del tessuto adiposo.
Metodi e risultati principali: Gli autori hanno dimostrato che topi AdipoGR-KO hanno maggiori livelli di proteina VEGFA, fondamentale per l’angiogenesi, in SCAT e GAT, rispetto ai topi controllo, dopo trattamento con CORT. Questa osservazione si associa ad una maggiore espansione del GAT e SCAT e con effetti metabolici positivi nei topi AdipoGR-KO rispetto ai controlli. Esperimenti in vitro, hanno chiarito che il legame GC-GR riduce la produzione di VEGFA, e dunque l’angiogenesi, in maniera HF1α-dipendente. Inoltre, gli autori hanno riscontrato un significativo aumento del numero di cellule endoteliali sia in GAT che SCAT, a cui si associava un incremento della reta vascolare adiposa e delle dimensioni degli adipociti, nei topi AdipoGR-KO trattati con CORT rispetto ai topi controllo. Questi effetti venivano, tuttavia, vanificati dopo trattamento con un inibitore del VEGFA (AFLI), sostenendo come VEGFA sia fondamentale per il crosstalk tra cellule endoteliali e adipociti nella regolazione dell’espansione del tessuto adiposo. Inoltre, il trattamento con AFLI su topi AdipoGR-KO vanificava l’effetto benefico dell’assenza del GR sul metabolismo sistemico, traducendosi in aumentata insulino-resistenza e steatosi epatica. Infine, gli autori hanno dimostrato che nel SCAT di pazienti con sindrome di Cushing, un’espressione più elevata di VEGFA era associata a un migliore profilo metabolico.
Conclusioni e commento editoriale: In questo studio gli autori hanno dimostrato che nell’adipocita GR controlla negativamente l'espansione del tessuto adiposo, attraverso la ridotta espressione del principale effetto angiogenico VEGFA e l’inibizione dello sviluppo della rete vascolare, aggiungendo nuove evidenze sui meccanismi alla base delle conseguenze metaboliche sistemiche associate alla terapia con GC. Tali risultati potrebbero aprire scenari futuri all’utilizzo di inibitori del GR, piuttosto che di modulatori selettivi del GR, al fine di contrastare gli effetti collaterali sistemici della terapia con GC. 

A cura di Chiara Maria e Assunta Cefalo

Vali A, Dalle H et al. Adipocyte Glucocorticoid Receptor Activation With High Glucocorticoid Doses Impairs Healthy Adipose Tissue Expansion by Repressing Angiogenesis. Diabetes. Doi: doi.org/10.2337/db23-0165