Cell Metabolism

Background e obiettivo del lavoro: Il dilagare dell’obesità, conseguente a stili di vita errata, tra cui una dieta occidentale (WD) ricca in grassi saturi e zuccheri, si associa ad una maggiore prevalenza di steatosi epatica e alla conseguente progressione in steatoepatite (NASH) ed epatocarcinoma (HCC). È stato dimostrato che il digiuno intermittente (IF) migliora la condizione metabolica, ma il suo effetto sulla NASH non è ancora del tutto chiaro.
Metodi e risultati principali: Per indagare gli effetti del IF sulla NASH, topi C57BL/6J sono stati suddivisi in 3 gruppi e sottoposti a dieta standard o WD, che inducesse steatosi, entrambe ad libitum, o a WD con regime di IF (5:2), in cui veniva attuata una deprivazione di cibo per 2gg/sett con cicli di 24h con inizio nella fase attiva (dalle 7 p.m. alle 7 p.m.). I topi sottoposti a WD con schema IF (5:2) hanno riportato un ridotto peso corporeo, con una preservazione della massa magra, come evidenziato da echoMRI, un miglioramento del profilo lipidico e glucidico rispetto ai topi sottoposti a WD ad libitum. Attraverso analisi immunoistochimiche e di proteomica su campioni epatici è stata riscontrata una riduzione significativa sia dell’accumulo di trigliceridi che del processo fibrotico e infiammatorio nei topi sottoposti a schema IF (5:2) rispetto ai topi in WD ad libitum. Inoltre, i topi sottoposti al regime IF (5:2) hanno mostrato, a parità di apporto calorico totale, una maggiore propensione verso l’ossidazione degli acidi grassi (ridotto rapporto di scambio respiratorio) e la chetogenesi, durante i cicli di digiuno. Tali benefici non si riscontravano invece in topi sottoposti a differenti schemi di IF che implicassero una riduzione del tempo a digiuno (1 ciclo/sett di 24 h) o l’inizio del ciclo nella fase non attiva dei topi (dalle 7 a.m. alle 7 a.m.). Inoltre, la combinazione di analisi di proteomica, genomica e metabolica su campioni epatici di topi sottoposti a WD con IF (5:2) a confronto con gruppo controllo, ha evidenziato durante il ciclo di digiuno un incremento dell’espressione e funzione di PPARa, coinvolto nell’ossidazione degli acidi grassi, e del recettore per i glucocorticoidi (GR) indotto dall’enzima PCK1, implicata nella gluconeogenesi. Infine, la delezione combinata di entrambi i geni evidenziati (PPARa e PCK1) è in grado di vanificare l’effetto protettivo sulla genesi e progressione del processo infiammatorio e fibrotico nel fegato già steatosico di topi sottoposi a regime IF (5:2).
Conclusioni e commento editoriale: Tale studio, condotto su modelli murini, dimostra che un regime di digiuno intermittente (5:2) è efficace nel ridurre l’insorgenza di steatosi epatica dieta-indotta, ma anche di rallentare la sua progressione verso un quadro di NASH e HCC. I meccanismi molecolari alla base di tali evidenze sembrano essere regolati dai NEFA e dai glucocorticoidi. Nonostante tale studio fornisca nuove nozioni sui meccanismi che regolano la progressione della NASH e suggerisca possibili nuovi target terapeutici per trattarla, sono necessari ulteriori studi su modelli umani a conferma di quanto dimostrato.

A cura di Chiara Maria Assunta Cefalo

Gallage S, Ali A et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARa and PCK1. Cell Metabolism; Doi: doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015

Graphical Abstract