Molecular Metabolism
Background e obiettivo del lavoro: La prevalenza delle malattie metaboliche sta aumentando a livello globale a un ritmo allarmante ed è fondamentale lo sviluppo di terapie che siano efficaci, accessibili e a basso costo. I recettori attivati dai proliferatori del perossisoma (PPAR) sono fattori di trascrizione che regolano strettamente l’omeostasi del glucosio e il metabolismo dei lipidi e sono importanti bersagli farmacologici per il trattamento del diabete di tipo 2 e della dislipidemia. LDT409, una molecola con struttura simile agli acidi grassi, derivata dal liquido dei gusci di anacardi, è stato identificato come nuovo fattore in grado di attivare PPARa, PPARg e PPARd (pan-active). L’obiettivo di questo lavoro è quello di valutare l’efficacia di LDT409 in vivo in un modello murino di obesità, e di studiare i meccanismi molecolari alla base della sua efficacia.
Metodi e risultati principali:Topi C57Bl/6 (di età compresa tra 6 e 11 mesi) sono stati alimentati o meno con una dieta ricca di grassi (HFD) per 4 settimane; i topi successivamente hanno ricevuto iniezioni intraperitoneali una volta al giorno di Rosiglitazone (agonista di PPARg, 10 mg/kg), WY14643 (agonista di PPARa, 40mg/kg), LDT409 (40 mg/kg) o veicolo di controllo, sempre in regime di HFD. Durante il trattamento sono stati valutati il peso corporeo, l’assunzione di cibo, la tolleranza al glucosio e all’insulina, il dispendio energetico e l’assorbimento dei lipidi intestinali. Dopo 18 giorni di trattamento, gli animali sono stati sacrificati e tessuti e plasma sono stati sottoposti ad analisi istologica, molecolare e biochimica. I risultati mostrano come il trattamento con LDT409 eserciti, nei topi nutriti con HFD, un potente effetto anti-obesogenico associato a una combinazione di aumento del dispendio energetico, diminuzione dell’assunzione di cibo, aumento dell’utilizzo sistemico dei grassi e aumento dell’escrezione lipidica fecale. Il trattamento con LDT409 è associato a riduzione dell’iperlipidemia, miglioramento dell’omeostasi del glucosio e della tolleranza all’insulina. La doppia attivazione PPARa/g indotta da LDT409 promuove l’ossidazione degli acidi grassi epatici con conseguente riduzione della steatosi epatica, induce la lipolisi e l’imbrunimento del tessuto adiposo bianco e l’aumento della termogenesi negli adipociti marroni con sovraespressione del gene termogenico Ucp1.
Conclusioni e commento editoriale: Nel complesso, LDT409 rappresenta un mimetico degli acidi grassi in grado di indurre una risposta metabolica particolarmente favorevole per il trattamento di molteplici patologie come obesità, dislipidemia, malattia epatica associata a disfunzione metabolica e diabete. Un aspetto interessante è rappresentato dal fatto che LDT409 derivi da un prodotto naturale facilmente reperibile e il suo sviluppo potrebbe essere perseguito come soluzione terapeutica a basso costo a livello globale per la cura e il controllo di malattie metaboliche.
A cura di Rossella Menghini
Sahin C, Melanson JR et al. A novel fatty acid mimetic with pan-PPAR partial agonist activity inhibits diet-induced obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Mol Metab. 2024;85:101958. doi: 10.1016/j.molmet.2024.101958
