Nature Medicine

Background e scopo dello studio: Ad oggi, non esistono farmaci approvati dalle principali Agenzie regolatorie per il farmaco circa il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH). Il recettore beta dell'ormone tiroideo (THR-β) è responsabile della regolazione di alcune vie metaboliche a livello epatico ed è implicato nella patogenesi della NASH. Il MAESTRO-NAFLD-1 (NCT04197479) è un trial di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, che ha valutato la sicurezza del resmetirom (un agonista del THR-β) in pazienti adulti con sospetta NASH.
Metodi e risultati: In totale, sono stati randomizzati 1143 pazienti adulti con sospetta NASH (eta media 56 anni, circa il 45% era di sesso maschile, BMI medio 35 Kg/m2, circa il 50% con diabete mellito tipo 2) a resmetirom 100 mg al giorno (n = 325), resmetirom 80 mg al giorno (n = 327), placebo (n = 320) o resmetirom 100 mg al giorno in una condizione open-label (n = 171). L'endpoint primario era la comparsa di eventi avversi nell'arco delle 52 settimane. Gli endpoint secondari erano il confronto dei livelli circolanti di LDL-C, apoB e trigliceridi, così come il contenuto di grasso epatico (valutato mediante risonanza magnetica epatica) ed il valore di stiffness epatica (valutata mediante FibroScan), tra i pazienti trattati con resmetirom e quelli con placebo, dopo 16 e/o 52 settimane. Gli eventi avversi totali si sono verificati nell’86,5% dei pazienti randomizzati a resmetirom 100 mg (open-label), nell’86,1% dei pazienti randomizzati a resmetirom 100 mg, nell’88,4% dei pazienti randomizzati a resmetirom 80 mg e nell’81,8% dei pazienti randomizzati a placebo. Gli eventi avversi più frequentemente osservati nei pazienti randomizzati a resmetirom sono stati la diarrea e la nausea (tendenzialmente all’inizio del trattamento). Per quanto riguarda gli endpoint secondari il trial ha evidenziato che, rispetto al placebo, 80 e 100 mg di resmetiron permettevano, dopo 16 settimane, una riduzione significativa dei livelli circolanti di LDL-C (-11,1%, -12,6%, rispettivamente), apoB (-15,6%, -18,0%, rispettivamente) e trigliceridi (-15,4%, -20,4%, rispettivamente), così come una riduzione significativa del contenuto di grasso epatico (-34,9%, -38,6%, rispettivamente) (P<0,05). Lo stesso si osservava a 52 settimane, per quanto riguarda i valori di stiffness epatica ed il contenuto di grasso epatico.
Conclusioni e commento editoriale: Questi dati suggeriscono che il resmetirom è relativamente sicuro ed alquanto ben tollerato negli adulti con sospetta NASH. In un futuro non troppo lontano, il resmetirom potrebbe essere uno dei primi farmaci specificatamente approvati per il trattamento della NASH.

A cura di Alessandro Mantovani

Harrison SA, Taub R, Neff GW et al. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med 2023. Doi: doi.org/10.1038/s41591-023-02603-1