Diabetes Care

Background e obiettivo del lavoro: La Ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP) è un accumulo, legato all'invecchiamento, di mutazioni somatiche nelle cellule staminali ematopoietiche, con conseguente espansione clonale. La prevalenza di una o più mutazioni CHIP aumenta notevolmente con l’età (≥65 anni) e la presenza di CHIP è stata implicata nella coronaropatia aterosclerotica (CHD) e nella mortalità per tutte le cause, ma la sua associazione con l'insorgenza di diabete di tipo 2 (T2D) è sconosciuta. Data la sua forte correlazione con l'età e CHD, gli autori hanno ipotizzato che la CHIP può essere potenzialmente associata a un elevato rischio di T2D.
Metodi e risultati principali: mLe mutazioni CHIP sono state identificate mediante sequenziamento dell'intero genoma da DNA di coorti prospettiche del National Heart, Lung, and Blood Institute Trans-Omics for PrecisionMedicine (TOPMed). Sono stati analizzati 17.637 partecipanti appartenenti a sei coorti (Coronary Artery Risk Development Study in Young Adults (CARDIA), Cardiovascular Health Study (CHS), Framingham Heart Study (FHS), Jackson Heart Study (JHS), Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), e the Women’s Health Initiative (WHI)) senza precedente diagnosi di T2D, malattie cardiovascolari o cancro.
E’ stata valutata la prevalenza di mutazioni CHIP nei geni DNMT3A, TET2, ASXL1, JAK2 e TP53 (precedentemente correlati ad aterogenesi) al basale e l’incidenza di T2D. Sono stati stimati gli hazard ratio (HR) e gli IC al 95% aggiustando per età, sesso, BMI, fumo, alcol, istruzione, razza/etnia.
Al basale, la prevalenza di CHIP era del 6.0% (n = 1.055) e il 9% di questi presentava più di una mutazione CHIP. La prevalenza dell'accumulo di CHIP era più alta nelle categorie di età crescente, con il 3,8%, il 9,4%, il 15,8%, e 23,1% rispettivamente per età <70, 70-79, 80-89 e >90 anni. La diagnosi di T2D è stata effettuata in n = 2.467 persone con un follow-up medio di 9,8 anni. I pazienti con mutazioni CHIP avevano un rischio di T2D più elevato del 23% (95%CI= 1.04, 1.45) rispetto a quelli senza CHIP. In particolare, il rischio era più elevato per i portatori delle mutazioni nei geni TET2 (HR 1.48; 95%CI= 1.05, 2.08) e ASXL1 (HR 1.76; 95%CI= 1.03, 2.99); il gene DNMT3A non era significativo (HR 1.15; 95%CI= 0.93, 1.43). I geni JAK2 e TP53 erano relativamente poco comuni, e la potenza statistica per valutare il rischio di T2D era bassa.
Conclusioni e commento editoriale: Le mutazioni CHIP localizzate su geni coinvolti in CHD e mortalità sono state associate ad una maggiore incidenza di T2D implicando la CHIP come mediatore del rischio di T2D attraverso vie correlate all'aterosclerosi. Il legame tra T2D e malattie cardiovascolari è ben noto, in quanto condividono diversi fattori di rischio tra cui l’età, l’obesità, il fumo, la dieta e lo stile di vita; pertanto è plausibile che una espansione clonale che comporta un accumulo di specifiche varianti possa scatenare entrambe le patologie. Studi meccanicistici futuri sono necessari per identificare le precise vie causali alla base di queste osservazioni. Questo potrà anche determinare se stratificando gli individui in base alla presenza di CHIP può aiutare ad affinare la previsione del   rischio cardiometabolico e personalizzare un approccio clinico.

A cura di Federica Sentinelli

Tobias DK, Manning AK et al. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP) and Incident Type 2 Diabetes Risk. Diabetes Care 2023;46(11):1978–1985. Doi: doi.org/10.2337/dc23-0805