Diabetologia

Background e obiettivo del lavoro: Il diabete monogenico colpisce fino al 6,5% dei bambini norvegesi autoanticorpi-negativi con diabete diagnosticato prima dei 15 anni. La corretta diagnosi di MODY è importante quindi prima di iniziare una terapia farmacologica. Tuttavia, molti pazienti vengono diagnosticati in modo errato. Obiettivo di questo studio è stato quello di sviluppare un approccio per determinare la patogenicità di varianti geniche di significato incerto e di ottenere una stima accurata della prevalenza di HNF1A-MODY.
Metodi e risultati principali: Sono stati coinvolti nello studio 615 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni con diabete di nuova diagnosi e autoanticorpi-negativi appartenenti al Norwegian Childhood Diabetes Registry (NCDR). Sono stati sottoposti al sequenziamento di nuova generazione (NGS) con un pannello di 13 geni MODY (HNF1A, GCK, HNF4A, HNF1B, INS, ABCC8, KCNJ11, BLK, CEL, NEUROD1, KLF11, PAX4 and PDX1). Sono state identificate 19 varianti nel gene HNF1A di cui 10 classificate come patogene e 9 nuove varianti probabilmente patogene (LP) o con significato incerto (VUS). I 10 portatori di varianti patogene sono stati trattati con sulfonilurea. I 9 portatori di varianti LP/VUS sono stati arruolati in uno studio pilota non randomizzato in cui era previsto il cambio di terapia da insulina a una sulfonilurea orale ed è stata valutata la risposta al trattamento in relazione al tipo di variante.
Per 12 varianti, localizzate nella regione codificante, sono state condotte delle analisi funzionali mediante saggi di luciferasi che hanno rivelato per 9 di esse una ridotta attività trascrizionale e per 2 una ridotta espressione proteica. Queste due varianti mostravano inoltre una riduzione dei livelli di proteina nel nucleo e un ridotto legame al DNA.  Quindi, si è confermato che le varianti erano disfunzionali e mostravano una correlazione con il fenotipo risultante, fornendo prove per riclassificare queste varianti come patogene.
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori concludono che la combinazione di una fenotipizzazione clinica accompagnata da studi funzionali su proteine fornisce un potente strumento per ottenere una diagnosi precisa di HNF1A-MODY. Una diagnostica di precisione fornisce quindi una guida mirata per i medici verso la somministrazione di cure ottimali e assicura così che ogni individuo riceva il trattamento corretto per il suo genotipo.

A cura di Federica Sentinelli

Svalastoga P, Kaci A et al. Characterisation of HNF1A variants in paediatric diabetes in Norway using functional and clinical investigations to unmask phenotype and monogenic diabetes. Diabetologia. 2023; 66(12): 2226–2237 doi: 10.1007/s00125-023-06012-4