Diabetologia

Background e obiettivo del lavoro: GLIS3 codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo e nella funzione delle cellule beta pancreatiche. Rare mutazioni patogene bi-alleliche in GLIS3 causano il diabete neonatale, mentre SNPs frequenti in questo locus si associano al rischio di diabete di tipo 2 (T2D).
Poiché è già stato dimostrato che le varianti funzionali rare situate in altri geni di suscettibilità per T2D aumentano fortemente il rischio individuale di diabete, gli autori hanno indagato l’associazione tra le varianti rare patogene nel gene GLIS3 e il T2D.
Metodi e risultati principali: GLIS3 è stato sequenziato in 5471 individui provenienti dallo studio Rare Variants Involved in Diabetes and Obesity (RaDiO). Sono state identificate 105 varianti rare presenti in 395 partecipanti. Tra queste, 49 varianti sono state sottoposte a indagini funzionali mediante saggi di luciferasi e si è osservato una riduzione dell'attivazione del promotore del gene INS.
Secondo i criteri dell'ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) per la classificazione della patogenicità delle varianti, 18 varianti rare sono state classificate come patogene o probabilmente patogene (P/LP) ed erano prevalentemente distribuite nella regione C-terminale del gene (p<5×10-6; OR>3,5). È stato quindi osservato che il contributo di queste varianti P/LP era 4 volte più elevato nei soggetti con diabete di tipo 2 rispetto ai controlli (p=3,0×10-3; OR 3,9 [95% CI 1,4, 12]), mentre l'adiposità, l'età alla diagnosi di T2D e i livelli di colesterolo erano simili tra i portatori e i non portatori delle varianti. Gli autori hanno inoltre osservato che tutti i portatori di varianti P/LP erano più sensibili alle sulfoniluree orali.
È stata infine eseguita una meta-analisi che combinava i risultati di associazione di RaDiO, dello studio 52K (43.125 individui) e dello studio TOPMed (44.083 individui) e si è osservato un arricchimento delle varianti P/LP del gene GLIS3 nei soggetti con diabete di tipo 2 (p=5,6×10-5; O 2,1 [95% CI 1,4, 2,9]).
Conclusioni e commento editoriale: Le varianti rare P/LP nel gene GLIS3 contribuiscono al rischio di diabete di tipo 2. Le varianti situate nella parte distale della proteina potrebbero avere un effetto diretto sulla sua attività funzionale influenzando il suo dominio di transattivazione. Inoltre, le rare varianti P/LP di GLIS3 sembrano avere un effetto clinico diretto sulla funzione delle cellule beta che potrebbe essere migliorata aumentando la secrezione di insulina attraverso l'uso di sulfoniluree.
Il dato interessante di questo studio è la possibilità di identificare geneticamente un sottogruppo di pazienti affetti da T2D che sono sensibili alle sulfoniluree e che quindi potrebbero essere trattati in modo specifico con questo tipo di farmaco per il ripristino a lungo termine della secrezione di insulina.

A cura di Federica Sentinelli

Meulebrouck S, Scherrer V et al. Pathogenic monoallelic variants in GLIS3 increase type 2 diabetes risk and identify a subgroup of patients sensitive to sulfonylureas. Diabetologia (2024) 67:327–332; Doi:doi.org/10.1007/s00125-023-06035-x