The New England Journal of Medicine

Background: Orforglipron è un agonista recettoriale nonpeptiico del GLP1, in fase di sviluppo per la gestione del peso e per il trattamento di diabete di tipo 2. Il profilo farmacocinetico dell'orforglipron, con un'emivita compresa tra 29 e 49 ore, ne supporta la monosomministrazione giornaliera per via orale.
Metodi: in questo trial randomizzato, doppio cieco, di fase 2, sono stati arruolati soggetti adulti non diabetici con obesità o con sovrappeso associato ad almeno una complicanza,. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere orfoglipron ad una delle 4 dosi (12, 24, 36, or 45 mg) oppure placebo, a somministarziopne giornaliera e per la durata di 6 mesi. L’endopoint primario era la variazione percentuale di peso a 26 settimane, mentre il secondario era lo stesso outcome a 36 asettimane.   
Risultati: un totale di 272 partecipanti sono stati randomizzati. Il peso corporeo al baseline era 108.7 kg e il BMI 37.9 Kg/m2. Alla 26esima settimana, la riduzione del peso variava da -8.6% a -12.6% nelle differenti dosi utilizzate, mentre era -2.0% nel gruppo di controllo. Alla 36esima settimana, il peso si riduceva dal 9.4%  al 14.7% con orforglipron ed era  -2.3% con placebo. Una riduzione di peso di almeno il 10% alla 36esima settimana si verificava dal 46 al 75% dei partecipanti che ricevevano orforglipron, confrontato al 9% del gruppo placebo. L’uso di orforglipron conduceva al migliormaneto di tutti i parametri cardiometabolici peso-correlati. I più comuni eventi avversi sono stati di natura gastrointestinale, da lievi a moderati che hanno portato all’interruzione del trattamento dal 10 al 17% dei partecipanti nelle varie dosi crescenti.
Conclusioni: la somministrazione orale di orforglipron si associa a significativa riduzione di peso, sovrapponibile a quella ottenuta con le formulazioni iniettive. I limiti di questo trial sono legati al disegno dello studio stesso, al numero dei partecipanti e alle caratteristiche fin tropppo omogenee degli arruolati (più donne e quasi tutti di etnia bianca). Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati superiori all’atteso, indicando probabilmente la necessità di migliorare la fase di titolazione. Ad ogni modo, l’efficacia sulla riduzione ponderale si è dimostrata sovrapponibile alla formulazione iniettiva aprendo nuove frontiere per la cura dell’obesità.

A cura di Danila Capoccia

Wharton S, Blevins T et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med 389; September 7, 2023. Doi: 10.1056/NEJMoa2302392