The American Journal of Pathology

Background ed obiettivo del lavoro: La retinopatia diabetica (RD) impiega tempi molto diversi per svilupparsi, in maniera relativamente indipendente dal controllo, sì che generalmente 2/3 dei pazienti non ne mostrano segni. Si va evidenziando il ruolo dei mitocondri nell’insorgenza e nello sviluppo della RD.
Metodi e risultati principali: Studio in vitro su cellule endoteliali retiniche umane (HRECs) esposte a basse (5 mmol/L, NG) o elevate (30 mmol/L, HG) quantità di glucosio.
La stimolazione delle HRECS sottoposte ad HG mediante TNF-α (citochina infiammatoria) ha determinato un aumento della produzione di ICAM1 e VCAM1 (molecole di adesione intercellulare, passo iniziale nell’estravasazione di elementi ematici nella RD); progressivamente riducentesi nei giorni, con pari comportamento del tasso di mortalità cellulare naturale e indotta da stress ossidativo. Una iniziale riduzione del consumo di ossigeno, della respirazione e della produzione di ATP da parte dei mitocondri è stata recuperata nei giorni successivi. HRECs in HG esposte a TBH (induttore di stress ossidativo), dopo una sofferenza di alcuni giorni, hanno recuperato lo stress ossidativo addirittura meglio di quelle in NG; anche senza l’induzione da TBH, il livello di stress ossidativo è risultato paragonabile tra NG e HG a 10 giorni.
La mitofagia (distruzione lisosomica di mitocondri malfunzionanti) aumenta dopo una settimana di esposizione ad HG, con induzione genica sia di enzimi litici che di neogenesi, mantenendo un conteggio sostanzialmente inalterato; di converso, la soppressione di enzimi implicati nell’adattamento all’HG ha condotto ad un aumento della mortalità naturale e stress-indotta o ad un’alterazione delle caratteristiche di permeabilità della membrana.
L’esposizione mitocondriale ad altri tossici o stimolanti della mitofagia ha dimostrato che l’aumento di questa non è il solo meccanismo coinvolto nell’adattamento ad HG; ciò vale anche per linee cellulari di periciti retinici umani (HRPCs), che hanno dimostrato, in pari condizioni sperimentali, sì una resistenza all’HG, ma non mediata da incrementata mitofagia.
Giusto per notizia, analoghi esperimenti condotti su endotelio glomerulare non hanno dimostrato adattamento a HG.
Conclusioni e commento editoriale: Il precondizionamento, ovvero l’esposizione di tessuti/organi ad una dose di tossico sottosoglia per ottenere migliori performance con maggiori esposizioni successive, passa (anche) attraverso una induzione della mitofagia mediante stress ossidativo, con eliminazione di macrofagi poco performanti e rigenerazione di nuovi.
Tale comportamento, tipico delle condizioni di ischemia-riperfusione, è stato finora poco studiato nel diabete, nonostante interessanti osservazioni quali la maggiore resistenza a danno cardiaco da ischemia-riperfusione in topi dopo una settimana di induzione di diabete, rispetto ai controlli.
Le condizioni dei mitocondri sono fondamentali nell’insorgenza e nella progressione della RD: la perdita fisiologica con l’età, ed altri meccanismi interferenti con la loro autoregolazione, contribuiscono alla maggiore suscettibilità a sviluppare lesioni retiniche.
Ovviamente, gli studi sono solo all’inizio, e meccanismi diversi rispetto alla mitofagia sono comunque coinvolti, come si dimostra nei periciti e nell’endotelio glomerulare (che, comunque, non soccombe subito all’HG); in ogni caso, ci piace inserire questo studio nei nostri appuntamenti, anche per stimolare noi stessi a capire sempre meglio perché, nelle foto del fondo che ormai facciamo di routine (vero?...), due terzi dei fondi sono generalmente negativi e, se guardiamo i nomi e riconosciamo i pazienti, spesso ci chiediamo “ma come fa quest* a non avere neanche un microaneurisma?!...”

A cura di Roberto Perilli e Paolo Fornengo per il Gruppo di Studio delle Complicanze Oculari del Diabete

Serikbaeva A, Li Y, Ganesh B, Zelkha R, Kazlauskas A. Hyperglycemia Promotes Mitophagy and Thereby Mitigates Hyperglycemia-Induced Damage. The American Journal of Pathology 2022;192(12):1779-1794. DOI: doi.org/10.1016/j.ajpath.2022.08.004