Scientific Reports

Background ed obiettivo del lavoro: La neuropatia diabetica colpisce anche gli elementi ganglionari retinici, deputati alla trasmissione dell’immagine dai fotorecettori al corpo genicolato laterale in forma di nervo ottico (NO), ed esiste una vexata quaestio se essa sia precedente o successiva alla microangiopatia. In questo lavoro, ci si concentra su funzioni non visive delle cellule ganglionari (legate ad un contingente di fibre del NO che si separa nel mesencefalo), delle quali conosciamo l’implicazione del riflesso pupillare alla luce, patologico nel diabete sia quanto a dimensioni pupillari (maggiori) che a velocità del riflesso al fotostimolo (ridotta). Le stesse cellule ganglionari coinvolte nel riflesso pupillare, direttamente sensibili alla luce e senza funzione visiva (IPRGCs, Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells), risultano attivate prevalentemente dalla componente blu della stessa e capaci di regolare la produzione epifisaria di melatonina (maggiore stimolazione di IPRGCs = minore produzione di melatonina); la melatonina possiede recettori sulle cellule beta pancreatiche e può contribuire alla regolazione della secrezione insulinica.
Gli Autori hanno studiato gli effetti sul ritmo circadiano e l’alternanza sonno/veglia valutando l’eventuale disregolazione dell’asse IPRGCs-melatonina nella retinopatia diabetica (RD), riportando come premessa lavori precedenti che suggeriscono un legame tra RD e anomalie del ritmo circadiano e di secrezione di melatonina, ma senza riferimenti alle IPRGCs.
Metodi e risultati principali: Gli Autori hanno confrontato 15 diabetici di tipo 2 senza RD, 15 con RD moderata-grave, e 15 soggetti senza diabete, tra i 40 ed i 65 anni e senza altre patologie oculari, studiando sia la funzione delle IPRGCs mediante confronto del tempo di stabilizzazione del diametro pupillare dopo illuminazione con flash (PIPR, Post Illumination Pupil Response), che la secrezione di melatonina: quantitativamente rilevando il valore urinario notturno di aMT6s (6-sulfatossimelatonina), e temporalmente mediante il DLMO (Dim-Light Melatonin Onset, che misura la concentrazione salivare della melatonina dopo esposizione, a riposo, ad illuminazione tenue quale quella dopo il tramonto). Il ritmo sonno/veglia è stato studiato mediante questionari e rilevamento dell’attività motoria con sensore al polso (wrist-actigraphy). Inoltre, gli Autori hanno valutato un eventuale legame tra funzione delle IPRGCs e controllo glicemico.
I risultati hanno dimostrato una ridotta funzione pupillare, una ridotta secrezione di melatonina sia prima dell’addormentamento che durante la notte, ed una ridotta risposta secretoria di melatonina all’illuminazione tenue (differenza più sfumata tra diabetici con e senza RD), relativamente ai controlli. Tra i diabetici, in quelli con RD sono risultati  più frequenti il sonno disturbato (misurato con l’Insomnia Severity Index) e la variazione di durata del sonno in notti successive, anche se la durata totale del sonno è stata sovrapponibile nei tre gruppi.
Gli Autori hanno riscontrato, infine, un’associazione tra riduzione di PIPR e variabilità del ritmo sonno/veglia con il controllo glicemico, peraltro giudicata non significativa visto l’esiguo numero di partecipanti allo studio.
Conclusioni e commento editoriale: Gli Autori concludono che la disfunzione delle IPRGCs può disturbare il contributo dell’illuminazione alla funzione dell’orologio biologico, con conseguenti alterazioni del suo contributo nel ritmo sonno/veglia e nel metabolismo. Gli Autori riportano esperienze secondo le quali alterare attivamente il ritmo sonno/veglia e l’assunzione regolare di cibo porta ad intolleranza al glucosio, rialzo della pressione arteriosa ed aumento di marcatori sierici della flogosi, così come la scarsa secrezione notturna di melatonina è un predittore di intolleranza al glucosio e insorgenza di diabete: queste alterazioni potrebbero creare un circolo vizioso che porterebbe al mantenimento/peggioramento della condizione diabetica.
Due succulenti spunti rimangono intatti a guardarci per ora: l’effetto della somministrazione pre-addormentamento di melatonina (di cui sono noti benefici anche sulla flogosi e sul controllo lipidico) e della somministrazioni di tasemelton, un agonista melaninico, sul controllo glicemico (risultati rari e discordanti) e sulla RD (non esistono studi).
Piaciuto finora?
Potrebbe non essere del tutto vero.
Perché, tra le limitazioni dello studio che spengono sempre il sorriso (non per niente sono scritte sempre alla fine), ce ne sono molte metodologiche ed un paio concettuali: le IPRGCs possono risentire e non essere causa di variazioni della secrezione melatoninica; ed il diabete potrebbe di per sé essere causa di alterazioni del ritmo sonno/veglia e della qualità del sonno (ad esempio per nicturia o cali glicemici). L’unica certezza che rimane dello studio è che la disfunzione delle IPRGCs è fortemente associata alla disregolazione della secrezione di melatonina, e che la RD si associa a caratteristiche del ritmo sonno/veglia corrispondenti a quelle da scarsa secrezione di melatonina.
Allora a che è servito questo contributo nel Journal?
A stimolare la curiosità (= la ricerca), perché capire è bello, ma intervenire ancora di più… non lo sa ancora nessuno (almeno su Pubmed), ma se si dovesse accertare un’influenza del fotostimolo blu sulle IPRGCS ed una sua influenza su diabete e RD, cosa si potrebbe fare, senza stravolgere particolarmente la vita dei diabetici né aggiungere farmaci?
Modulare quantità e qualità del fotostimolo con lenti colorate, ad esempio...

A cura di Roberto Perilli, Massimo Porta e Paolo Fornengo per il Gruppo di Studio Complicanze Oculari del Diabete

Reutrakul S, Crowley SJ, Park JC, et. al. Relationship between Intrinsically Photosensitive Ganglion Cell Function and Circadian Regulation in Diabetic Retinopathy. Scientific Reports (2020) 10:1560. DOI: doi.org/10.1038/s41598-020-58205-1