Diabetologia
Background: “Le terapie cardio-nefroprotettive sono ormai raccomandate in quasi tutti i pazienti con diabete tipo 2, ma non si può dare tutto a tutti, e a volte scegliere tra SGLT2i e GLP1RAs non è scontato. Questo studio affronta la questione con rigore, usando ampie casistiche, cercando di sviluppare un algoritmo che possa aiutare a fare la scelta migliore per la o il paziente”.
Metodi e risultati: L’obiettivo degli autori è stato quello di sviluppare un algoritmo decisionale in grado di identificare i pazienti con maggiore riduzione di HbA1c a 12 mesi se trattati con GLP1RAs o con SGLT2i. E’ stato usato un modello Bayesiano avanzato (Bayesian Causal Forest - BCF) per stimare l’effetto del trattamento con SGLT2i o GLP1RAs a livello individuale in un’ampia popolazione real-world inglese (≈36.000 soggetti), e poi validando i risultati in una casistica real-world scozzese (n=2252 soggetti). I determinanti di risposta ai GLP1RAs sono poi stati testati anche nei trial clinici HARMONY (n=386 trattati con liraglutide e n=1682 con albiglutide). Nella popolazione inglese i GLP1RAs più usati erano dulaglutide 37% e liraglutide 40% (non vi erano pazienti in semaglutide) e per gli SGLT2i erano dapagliflozin 43% e empagliflozin 39%. Per sviluppare l’algoritmo i ricercatori hanno usato le classiche variabili cliniche considerate (e disponibili) nella routinaria valutazione dei pazienti (nessun predittore “fancy” di tipo farmacogenetico o metabolomico per questa volta!).
Il modello ha riscontrato in media una risposta sulla glicata simile tra i due trattamenti ma con un grande eterogeneità. Infatti circa un 18% della popolazione aveva risposta glicemica migliore (>0.3mmol/mol o >0.3% di HbA1c) se trattata con SGLT2i mentre un altro 20.3% aveva un beneficio maggiore se trattati con GLP1RAs anziché SGLT2i. Tra i predittori principali, a favore degli SGLT2i vi erano la glicata ed eGFR più elevato, e anche la presenza di un numero più alto di farmaci per il diabete (proxy forse di malattia più avanzata e disfunzione beta-cellulare). Mentre a favore dei GLP1RAs vi erano un’età più avanzata e soprattutto il sesso femminile. Quest’ultima differenza di risposta in base al sesso (le donne hanno risposta migliore a GLP1RAs rispetto agli uomini e viceversa con SGLT2i), è stata poi confermata anche dall’analisi (e metanalisi) dei trial clinici e negli altri studi osservazionali. Altri dati interessanti sono poi emersi dall’analisi degli outcome secondari. Tra quelli a breve termine si è osservato un calo ponderale complessivamente maggiore per i pazienti trattati con SGLT2i (anche nei soggetti con maggiore risposta di glicata per GLP1RAs). Invece, la miglior risposta glicemica andava di pari passo con una migliore tollerabilità alla terapia e con minor incidenza di complicanze microvascolari (neuropatia,nefropatia, e retinopatia). Infatti sebbene queste fossero globalmente a favore degli SGLT2i, il dato era trainato dai gruppi dove SGLT2i riducevano la glicata più dei GLP1RAs (nei gruppi a risposta glicemica a favore dei GLP1RAs, non vi erano differenze su questo outcome). Non vi erano invece differenze sostanziali sugli eventi cardiovascolari maggiori (infarto o ictus) mentre per lo scompenso cardiaco e malattia renale terminale il dato restava chiaramente a favore degli SGLT2i (senza differenze tra i sottogruppi a diverso beneficio glicemico tra i due farmaci).
Conclusioni e commento editoriale: Gli autori sottolineano come lo studio fornisca una predizione solida della diversa risposta glicemica individuale a SGLT2i o GLP1RAs, basata su predittori clinici semplici e quindi fornendo un approccio a basso costo per favorire un trattamento di precisione nel diabete tipo 2 (c’è anche un sito – a scopo di ricerca – in cui stimare la diversa risposta sulla base delle caratteristiche cliniche (https://pm-cardoso.shinyapps.io/SGLT2_GLP1_calculator/).
Lo studio è una importante “proof of concept”, utilizza metodi statistici avanzati per stimare la risposta potenziale nello stesso paziente a due possibili farmaci, quando nella realtà solo una delle due risposte può essere misurata (in altre parole si basa su un modello controfattuale in cui si stima qualcosa che non può essere misurato, ossia l’assunzione da parte del paziente del farmaco alternativo). Ovviamente ci sono molti limiti nel modello, ma nel rispetto delle diverse assunzioni (e i ricercatori in questo caso hanno fatto del loro meglio) e in assenza di trial clinici di confronto head-to-head (che purtroppo potrebbero non arrivare mai) queste rappresentano le massime evidenze disponibili. È un ottimo punto di partenza, altri studi con casistiche diverse e più aggiornate (includendo ad esempio semaglutide, o in futuro prossimo tirzepatide) saranno necessari, ma il dado è tratto, e con fiducia (e buona determinazione dei ricercatori) riusciremo presto ad avere elementi solidi su cui decidere quale sia la terapia migliore per la o il paziente davanti a noi.
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Cardoso P, Young KG et al. Phenotype-based targeted treatment of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes. Diabetologia. 2024 May;67(5):822-836. doi: 10.1007/s00125-024-06099-3. Epub 2024 Feb 22. PMID: 38388753; PMCID: PMC10955037
