Diabetes

Razionale: La sirtuina (Sirt 1) è una deacetilasi multifunzonale NAD dipendente facente parte della famiglia di 7 sirtuine indicate come Sirt1-Sirt 7 e di queste è la più studiata. Contribuisce a regolare molteplici funzioni cellulari quali la proliferazione, l’apoptosi, le risposte infiammatorie e le modificazioni epigenetiche a carico di altri geni. Una sua aumentata espressione a livello retinico è risultata protettiva nei confronti dello sviluppo della retinopatia diabetica (RD) ed altre patologie degenerative della retina, nonché verso la cataratta e la neurite ottica. Al contrario, una sua minore espressione nel diabete si associa ad un maggior danno retinico che, almeno in parte, viene attribuito alla iperacetilazione del fattore NF-kB con aumento del fattore MMP 9 (Mitochondrial damaging matrix metalloproteinasi 9) e ad un maggior danno del DNA mitocondriale delle cellule della retina.
Obiettivo: Scopo dello studio è chiarire il ruolo di Sirt 1 nello sviluppo della RD e i meccanismi responsabili della sua ridotta espressione nel diabete.
Metodi: Sono stati utilizzati topi transgenici con Sirt 1 iperespresso (Sirt 1) e topi wild tipe (WT) con normale espressione di Sirt 1. In entrambe le popolazioni di topi è stato indotto il diabete mediante streptozotocina. Lo studio, nelle due popolazioni in esame, ha valutato a livello retinico: espressione genica di Sirt 1, aspetti istologici (spessore totale e dei singoli strati retinici), densità dei vasi, numero dei capillari acellulari, riduzione dei periciti, alterazioni del DNA mitocondriale (regione D-loop), presenza di alterazioni epigenetiche. A tal fine sono state eseguite analisi in vivo, compresa fluorangiografia ed elettroretinografia, e su tessuto dopo aver sacrificato tutti i topi a 8 mesi dall’induzione del diabete.
Risultati: I topi Sirt 1 hanno presentato un minor numero di capillari acellulari e di periciti fantasma rispetto ai WT. Inoltre dai loro capillari non è stato riscontrato leakage di fluoresceina, a differenza dei WT. La densità capillare è risultata maggiore nei Sirt 1, la cui retina risultava avere la stessa densità capillare di quella dei topi WT sani. Il danno del DNA mitocondriale è risultato minore nei Sirt 1. In particolare si sottolinea come il danno mitocondriale preceda quello visibile a carico dei vasi ed inneschi un circolo vizioso che porta al danno vascolare. L’elettroretinografia ha mostrato una migliore funzionalità della neuroretina nei Sirt1, nei quali anche la struttura retinica è risultata maggiormente conservata. Lo studio ribadisce che il danno della neuroretina precede la comparsa delle alterazioni vascolari.
Nei topi WT è stata riscontrata una maggiore metilazione del promoter di Sirt 1 rispetto a quanto osservato nei Sirt 1. Pertanto il meccanismo responsabile della soppressione di Sirt 1 nel diabete pare essere una modificazione epigenetica del suo promoter. La minore espressione di Sirt 1 porta ad iper acetilazione di NF-kB e quindi all’aumentata attivazione di MMP 9.
Conclusioni: Lo studio conferma l’azione protettiva di Sirt 1 nei confronti dello sviluppo della RD. Sirt 1 previene/riduce il danno mitocondriale, riduce l’apoptosi vascolare e la permeabilità capillare e protegge la neuroretina. La regolazione dell’espressione di Sirt 1 è basata sulla metilazione del suo promotore. Gli Autori auspicano che in futuro siano disponibili terapie in grado di migliorare l’espressione di Sirt 1 nella retina dei pazienti diabetici in modo da ritardare l’inizio della RD. Ad esempio il resveratrolo, un attivatore di Sirt 1, nei topi ha già dato benefici in tal senso.
Commento editoriale: Nonostante Sirt 1 sia una molecola sistemica, i topi Sirt 1 hanno aspettativa di vita uguale ai WT, dato non valutabile in questo studio che ha richiesto il sacrificio di tutti gli animali nello stesso momento. Inoltre i suoi effetti benefici si esplicano solo su alcuni tessuti, quale la retina, e non su tutti. Restano da chiarire le ragioni di tali differenze. Alcuni studi, citati in questo articolo, hanno recentemente evidenziato come l’iper metilazione del promoter di Sirt 1 sia riscontrabile anche nel sangue periferico dei soggetti affetti da Alzheimer e tale osservazione potrebbe essere interessante al fine di una maggiore comprensione anche di questa patologia. La riduzione di Sirt 1 nel diabete, come riferito dagli Autori, è riscontrabile anche a livello renale e questo potrebbe essere un ulteriore argomento da approfondire.

A cura di Massimo Porta ed Elio Striglia per il Gruppo di Studio Complicanze Oculari del Diabete

Mishra M, Duraisamy AJ and Kowluru RA. Sirt 1: A Guardian of the Development of Diabetic Retinopathy. Diabetes 67: 745-754, 2018