JAMA Ophthalmology

Razionale: L’uso dei farmaci biologici anti-VEGF per via intravitreale si va sempre più diffondendo, non solo per il trattamento dell’edema maculare diabetico (DME) e sembra destinato a sostituire la fotocoagulazione laser anche per il trattamento della retinopatia proliferante. Tuttavia, considerando il rischio di eventi tromboembolici manifestatisi nei pazienti oncologici trattati con anti-VEGF per via sistemica e il fatto che la retinopatia diabetica nei suoi stadi avanzati è un sicuro marker di aumentato rischio cardiovascolare, rimane il dubbio che questi farmaci, pur somministrati localmente e in dosaggi molto ridotti, possano indurre eventi avversi.
Obiettivo: Valutare la sicurezza del ranibizumab nei dosaggi 0.3 e 0.5 mg rispetto ai bracci di controllo con sham injection in trattamento con e senza laser nei trial di registrazione per l’indicazione al trattamento del DME.
Metodi: È stata condotta una pooled analysis sui dati dei pazienti arruolati in 6 trial sponsorizzati (RELATION, RESOLVE, RESTORE, REVEAL, RISE, e RIDE) conclusi entro il 2013, dove si confrontavano ranibizumab vs. sham con/senza laser. I dati sono stati analizzati mediante regressione di Cox ed espressi come Hazard Ratio e IC 95% e incidenza di eventi per 100 persone-anno. Gli outcome considerati erano gli eventi tromboembolici arteriosi, infarti, ictus e TIA, solo ictus, morti per cause vascolari, e gli eventi vascolari maggiori in base alla definizione Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC).
Risultati: Complessivamente, 936 pazienti erano stati trattati con ranibizumab 0.5mg, 250 con ranibizumab, 0.3 mg e 581 con sham/laser. Gli HR per ranibizumab 0.5mg e 0.3mg vs sham erano rispettivamente 1.05 (0.66-1.68) e 0.78 (0.43-1.40) per gli eventi tromboembolici arteriosi, 0.84 (0.41-1.72) and 0.94 (0.43-2.06) per l’infarto; 0.94 (0.44-1.99) e 0.53 (0.19-1.42) per ictus e TIA combinati; 1.63 (0.65-4.07) and 0.59 (0.14-2.46) per il solo ictus; 2.17 (0.57-8.29) e 2.51 (0.49-12.94) per la mortalità vascolare; 1.09 (0.63-1.88) e 1.00 (0.51-1.96) per gli eventi APTC.
Conclusioni: Questa analisi, condotta su una delle più vaste casistiche disponibili di pazienti trattati con ranibizumab, non conferma che il farmaco possa aumentare il rischio di eventi cardiovascolari quando utilizzato per via intravitreale nei pazienti diabetici.
Commento editoriale: La valutazione del rischio cardiovascolare non rientra nella preparazione routinaria dei trattamenti anti- VEGF dei pazienti diabetici, ma la preoccupazione che possano precipitarsi eventi ischemici rimane latente, soprattutto fra i diabetologi. D’altro canto va considerato che si tratta di persone affette da gravi patologie oculari che possono condurre a perdita della vista, per cui le considerazioni sul rapporto rischi/benefici tendono a favorire le conclusioni interventistiche. Uno studio precedente, condotto su casistica più ampia comprendente anche pazienti non diabetici trattati con bevacizumab per maculopatia senile, e in condizioni di real life, aveva escluso un aumento del rischio cardiovascolare (BMJ 2012;345:e4203). Il DRCRnet Protocol 2 (Ophthalmology 2016;123:1351-1359), su una casistica inferiore comprendente anche bevacizumab e aflibercept ma senza controllo sham, aveva segnalato un incremento degli eventi APTC. Questo lavoro, ancorché sottodimensionato per rivelare differenze di minor entità in tema di safety, soprattutto per eventi relativamente rari come l’ictus, sembra dar ragione a chi preferisce beneficiare la vista, essendo minimi o inesistenti i rischi per la vita. Tuttavia i trial analizzati avevano escluso i pazienti con storia precedente di infarto e/o ictus.  Per questi ultimi, a maggior rischio CV, in attesa di dati specifici, può essere ancora prudente prendere in considerazione alternative quali la fotocoagulazione o gli steroidi intraoculari. 

A cura di Massimo Porta

Zarbin MA, Dunger-Baldauf C, Haskova Z, Koovejee P, Mousseau M-C, Margaron P, Snow H, Beaumont PE, Staurenghi G, Francom S. Vascular Safety of Ranibizumab in Patients With Diabetic Macular Edema. A Pooled Analysis of Patient-Level Data From Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmol. 2017;135(5):424-431