Cochrane Database of Systematic Reviews

Razionale: I farmaci antiVEGF vengono iniettati per via intravitreale ed hanno largamente sostituito la fotocoagulazione laser per il trattamento dell’edema maculare diabetico (DME). I farmaci ad oggi utilizzati sono principalmente aflibercept, bevacizumab e ranibizumab; bevacizumab viene utilizzato off-label. L’aggiornamento della revisione Cochrane sul trattamento antiVEGF del DME è stato pubblicato nel giugno 2017 ed ha utilizzato tecniche di network meta-analisi (NMA) per valutare la differenza d’effetto delle varie molecole.
Obiettivo: confermare la superiorità terapeutica di aflibercept, bevacizumab e ranibizumab rispetto alla fotocoagulazione laser nel DME è valutarne l’efficacia relativa integrando l’informazione derivante dallo studio condotto dal Diabetic Retinopathy Clinical Research network (DRCRnet), l’unico ad aver confrontato direttamente i tre farmaci, con evidenze indirette proprie di in una NMA.
Metodi: Sono stati applicati metodi standard  e suggeriti dalla Cochrane e le analisi sono state condotte utilizzando il  software Stata 14.2 (StataCorp, College Station, TX). I trattamenti di interesse erano: fotocoagulazione laser, sham/controllo, pegaptanib, combinazioni tra antiVEGF e laser. Gli steroidi somministrati per via intravitreale sono stati esclusi perché hanno una diversa indicazione d’uso e sono non confrontabili a livello di sicurezza rispetto ai precedenti. Sono stati considerati i dati a 12 mesi di follow-up per ciascuno studio e sono state considerate 3 misure di efficacia (miglioramento visivo di 3 linee o 15 lettere ETDRS, cambiamento della acuità visiva media, cambiamento dello spessore retinico in OCT) e 4 misure di sicurezza (tutti gli eventi avversi sistemici severi, SSAE; eventi tromboembolici arteriosi; mortalità per qualsiasi causa).
Risultati: Sono stati inclusi 24 studi clinici randomizzati e controllati (RCT) che avevano arruolato oltre 6000 pazienti. I trattamenti oggetto della revisione sono stati confrontati direttamente in 3 studi su aflibercept (975 occhi), 8 studi su bevacizumab (515 occhi) e 14 studi su ranibizumab (1518 occhi).  
La revisione sistematica conferma che aflibercept, bevacizumab and ranibizumab sono più efficaci della fotocoagulazione laser ad un anno di  follow-up (alta qualità delle evidenze). Circa un paziente su 10 migliorerebbe la visione di almeno 3 linee con il laser, mentre ciò accade in circa 3 pazienti su 10 con i farmaci antiVEGF: risk ratio (RR) versus laser 3.66 (intervallo di confidenza al 95% (CI) 2.79, 4.79) per aflibercept; RR 2.47 (95% CI 1.81, 3.37) per bevacizumab; RR 2.76 (95% CI 2.12, 3.59) per ranibizumab. In media, i pazienti  trattati con laser avrebbero un visus invariato dopo un anno, mentre il guadagno sarebbe di 1 o 2 linee di visione con antiVEGF: laser versus aflibercept differenza media (MD) −0.20 (95% CI −0.22, −0.17) logMAR; versus bevacizumab MD −0.12 (95% CI −0.15 to −0.09) logMAR; versus ranibizumab MD −0.12 (95% CI −0.14 to −0.10) logMAR (un valore logMAR più negativo indica un miglioramento visivo). La qualità delle evidenze era alta per il confronto tra aflibercept e ranibizumab con il laser e moderata per il confronto tra bevacizumab e laser. Inoltre vi era incoerenza tra stime dirette e indirette.
I pazienti trattati con ranibizumab miglioravano di 3 linee o più in misura inferiore rispetto ad aflibercept: RR 0.75 (95% CI 0.60, 0.94), evidenze di moderata qualità. In media, il cambiamento del visus ad 1 anno era inferiore di 0.08 logMAR, 95% CI 0.05, 0.11) per ranibizumab rispetto ad aflibercept, evidenza di qualità moderata che corrisponde a ½ - 1 linea di visione; ed avevano uno spessore retinico maggiore in media di 39 µm, 95% CI 2 µm, 76 µm, evidenza di bassa qualità. Ranibizumab e bevacizumab avevano un effetto simile: RR di guadagno di 3 o più line ad un anno 1.11 (95% CI 0.87, 1.43), evidenze di moderata qualità; differenza nel cambiamento medio del visus 0.00 (95% CI −0.02, 0.03) logMAR, evidenze di moderata qualità. Lo spessore retinico si riduceva maggiormente con ranibizumab rispetto a bevacizumab: −29 µm (95% CI −58 µm, −1 µm, evidenze di bassa qualità). Non vi erano segni di incoerenza tra stime dirette ed indirette.
Aflibercept, bevacizumab e ranibizumab erano simili sotto il profilo della sicurezza, anche se gli eventi arteriosi tromboembolici sistemici erano rari e le stime non erano precise.
Non vi erano sufficienti dati per valutare con tecniche di network meta-analisi i risultati a due anni di follow-up, né analisi per sottogruppi.
Conclusioni: Questa revisione ha confermato che aflibercept, bevacizumab e ranibizumab sono più efficaci della fotocoagulazione nel migliorare il visus in pazienti con DME e il loro uso è generalmente sicuro. Aflibercept consente un certo vantaggio nel recupero visivo rispetto a bevacizumab e ranibizumab, che hanno un effetto simile. Le differenze a lungo termine tra i farmaci non sono state studiate adeguatamente.
Commento editoriale: L’utilizzo di tecniche di NMA ha consentito di stimare con maggiore precisione le differenze di efficacia e sicurezza  tra aflibercept, bevacizumab e ranibizumab  nel trattamento del DME. Mentre nello studio DRCRnet, che ha  confrontato i farmaci in modo diretto, la dose impiegata di ranibizumab era quella utilizzata negli USA di 0.3 mg, la maggior parte delle evidenze indirette era ottenuta da studi che usavano una dose di 0.5 mg, quale quella utilizzata in Europa per ranibizumab. Data la coerenza delle nostre stime dirette ed indirette la revisione suggerisce che la differenza riscontrata tra aflibercept e ranibizumab non dipende dalla dose.
In molti setting clinici l’intensità del monitoraggio e del trattamento antiVEGf è inferiore rispetto agli RCT e simili risultati potrebbero non essere ottenuti. Per ciò che riguarda la sicurezza sistemica, i pazienti inclusi negli RCT avevano un profilo di rischio cardiovascolare non elevato e non è nota la sicurezza di questi farmaci in soggetti ad alto rischio trombotico ed emorragico.

A cura di Gianni Virgili, Ersilia Lucenteforte, Mariacristina Parravano per il Gruppo di Studio Complicanze oculari del Diabete

Virgili G, Parravano M, Evans JR, Gordon I, Lucenteforte E. Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 22;6:CD007419. doi: 10.1002/14651858.CD007419.pub5