Ophthalmology

Razionale: In precedenti studi sull’edema maculare diabetico, i farmaci inibitori del VEGF per uso intravitreale (ranibizumab, bevacizumab, e aflibercept) si sono dimostrati superiori al laser in termini sia di miglioramento dell’acuità visiva sia di diminuzione di spessore retinico.1-4
Inoltre, i risultati a un anno del trial clinico randomizzato “Protocollo T” (ref) del DRCR.net, pubblicati nel febbraio 2015, hanno dimostrato che tutti e tre i farmaci, aflibercept 2 mg, bevacizumab 1.25 mg o ranibizumab 0.3 mg, utilizzati per il trattamento dell’edema maculare diabetico, erano in grado di migliorare l’acuità visiva e ridurre lo spessore retinico maculare in pazienti con edema maculare diabetico, con risultati superiori al trattamento laser.5
Tra questi, a 1 anno, aflibercept aveva dimostrato una superiorità, sia per il miglioramento dell’acuità visiva che dello spessore maculare, in pazienti con acuità visiva più bassa al baseline (<69 lettere, corrispondenti a Snellen <20/50).
Obiettivo: L’obiettivo finale e secondario dello stesso studio è stato quello di valutare se le differenze nei risultati in termini di efficacia osservati a un anno fossero confermate al termine del secondo anno e anche se ci fossero differenze nel numero d’iniezioni e trattamenti laser.
Metodi: 89 centri statunitensi hanno arruolato 660 pazienti diabetici di tipo 1 (10%) e 2 (90%) con acuità visiva compresa tra i 20/32 e i 20/320 e li hanno randomizzati a trattamento con uno dei tre farmaci (aflibercept 2 mg, bevacizumab 1.25 mg o ranibizumab 0.3 mg). Le visite dei pazienti erano ogni 4 settimane durante il primo anno e da 4 a 16 settimane nel secondo anno, a seconda della risposta al trattamento. Dal sesto mese poteva essere preso in considerazione un trattamento laser a griglia o focale, se l’edema maculare diabetico fosse stato ancora presente e se non ci fossero stati miglioramenti.
I partecipanti sono stati informati sui risultati dello studio ottenuti a un anno (febbraio 2015) e sulla loro assegnazione al gruppo di trattamento. Nel caso in cui il paziente avesse voluto cambiare il gruppo di assegnazione e quindi il farmaco di trattamento, avrebbe potuto farlo, ma solo in accordo con lo sperimentatore. Sono stati valutati come outcomes: 1) l’effetto del trattamento sull’acuità visiva (miglioramento del numero di lettere su scala ETDRS) e sull’edema maculare; 2) frequenza di ritrattamento; 3) presenza di eventi avversi.
Risultati: Nel secondo anno sono state somministrate in media 5 iniezioni di aflibercept, 6 di bevacizumab e 6 di ranibizumab in base alla valutazione clinica dell’andamento di acuità visiva e spessore maculare. Al termine dei 2 anni, il numero di iniezioni era in totale di 15 per aflibercept, 16 per bevacizumab e di 15 per ranibizumab. Secondo gli stessi criteri di trattamento, il laser focale o a griglia è stato effettutato nel 41% per il gruppo di aflibercept, nel 64% per il gruppo di bevacizumab e nel 52% nel gruppo di ranibizumab. A 2 anni l’acuita’ visiva è migliorata di 12.8 lettere nel gruppo di aflibercept, di 10.0 lettere nel gruppo di bevacizumab e 12.3 lettere nel gruppo di ranibizumab. Anche a due anni, così come nel primo, è stata riscontrata una differenza del miglioramento dell’acuità visiva rispetto al valore di partenza al momento dell’arruolamento. Infatti, per i pazienti con acuità visiva basale più bassa (da 20/50 a 20/320), il miglioramento medio è stato rispettivamente di 18.1, 13.3, and 16.1 lettere nei tre gruppi. Per i pazienti con acuità migliore al baseline, compresa tra 20/32 e 20/40, il miglioramento medio è stato rispettivamente di 7.8, 6.8, and 8.6 lettere.
Nei due anni la percentuale di aventi avversi seri e il tasso di ospedalizzazione sono stati simili tra i tre gruppi. Gli eventi avversi sono stati riscontrati nel 5% con aflibercept, 8% con bevacizumab e 12% con ranibizumab.  Tra gli eventi avversi locali si sono verificati tre casi di endoftalmite, uno in ogni gruppo nell’occhio trattato e tra quelli sistemici gravi si sono verificati casi d’ictus non fatale (2 per aflibercept, 6 per bevacizumab e 11 per ranibizumab) e 20 morti per cause vascolari (3 per aflibercept, 8 per bevacizumab e 9 per ranibizumab).
Potenziali limiti: Lo studio non è stato condotto in doppio-cieco. Dopo il primo anno i pazienti erano a conoscenza del gruppo di appartenenza. E’ importante ricordare ancora una volta che in Italia, come in molti altri Paesi, si utilizza un dosaggio di ranibizumab superiore a quello testato nel presente studio (0.5 mg, e non 0.3 mg). Inoltre, dopo 2 anni, è stata raggiunta un’elevata compliance per il ritrattamento (98%), cosa non sempre facile da attuare nella “real life” di altri Paesi.
Commento editoriale: Tutti e tre i gruppi di pazienti con edema maculare trattati con i 3 farmaci anti-VEGF hanno mostrato un miglioramento dell’acuità visiva a 2 anni con un minor numero di iniezioni. Il miglioramento dell’acuità visiva è stato simile per gli occhi che avevano un valore più basso al momento dell’arruolamento. Tra gli occhi con acuità visiva bassa al baseline, aflibercept ha mostrato una maggiore efficacia rispetto a bevacizumab, ma la superiorità di aflibercept rispetto a ranibizumab, riscontrata al termine del primo anno, è stata persa. Il più alto numero di eventi avversi riscontrati nel gruppo trattato con ranibizumab a due anni richiede una successiva valutazione e verifica in trials clinici futuri. Al termine dei 2 anni è stato confermato che bevacizumab è meno efficace nel ridurre lo spessore retinico maculare rispetto agli altri due farmaci, specialmente nei pazienti con un’acuità visiva migliore. E’ importante rilevare che nel secondo anno il numero d’iniezioni è stato circa la metà rispetto al primo anno e i controlli leggermente inferiori, dimostrando come un attento follow-up e una elevata compliance per il ritrattamento siano essenziale per ottenere elevati risultati in questo tipo di patologia.

A cura di Massimo Porta e Monica Varano, per il gruppo di Studio Complicanze Oculari del Diabete

Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Bressler NM, Bressler SB, Brucker AJ, FL Ferris,
Hampton GR, Jhaveri C, Melia M, Beck RW, for the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema.  Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial.
Ophthalmology 2016 doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.02.022

1.    Schmidt-Erfurth U et al. Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study. Ophthalmology 2014; 121:1045-1053
2.    Elman MJ et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010; 117:1064-1077 e1035
3.    Rajendram R et al. A 2-year prospective randomized controlled trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy (BOLT) in the management of diabetic macular edema: 24-month data: report 3. Archives of ophthalmology 2012; 130:972-979
4.    Do DV et al. One-year outcomes of the da Vinci Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophthalmology 2012; 119:1658-1665.
5.    Wells JA et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 2015; 372:1193-1203