British Medical Journal

Background: Un aggiornamento mediante revisione sistematica e network metanalisi su effetti benefici e non delle classi di farmaci di interesse nei pazienti con diabete, includendo gli antagonisti del recettore non steroideo dei mineralcorticoidi (finerenone) ed il duplice agonista recettoriale del glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) e del glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Metodi e risultati principali: In questa revisione sistematica e network metanalisi gli autori hanno raccolto tutti i trial clinici randomizzati condotti su soggetti adulti con diabete tipo 2 e della durata di almeno 24 mesi in merito al confronto tra combinazioni di farmaci versus assenza di terapia specifica.  Gli autori hanno adottato la metodologia GRADE  (registrazione su PROSPERO numero CRD42022325948). Sono stati individuati 816 studi con 471 038 soggetti arruolati e 13 sono state le classi di farmaci indagate. I pazienti arruolati nel 58% dei casi avevano avuto un evento cardiovascolare pregresso, presentando una durata media di malattia diabetica intorno a 7 anni. Da questo lavoro vengono confermati gli effetti protettivi cardiovascolari delle classi di SGLT-2 inibitori e agonisti recettoriali del GLP-1 in particolare in termini di riduzione della mortalità per tutte le cause (Odds Ratio SGLT-2i 0.88, 95%IC: 0.83-0.94; vs GLP-1 RA 0.88: 0.82-0.93) , della mortalità cardiovascolare (SGLT-2i 0.86, 0.80-0.94; GLP-1 RA: 0.87, 0.81-0.94) e dell’incidenza di infarto del miocardio non letale (SGLT-2i 0.90; 0.82-0.98 vs GLP-1 RA 0.91, 0.85-0.98). Confermato anche l’effetto di marcata riduzione del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco con gli SGLT-2i (0.66; 0.60-0.73)e la riduzione del rischio di ictus ischemico fatale con i GLP-1 RA (0.85, 0.77-0.94). Per finerenone è stata poi riportata una riduzione della mortalità per tutte le cause (0.89, 0.79- 1.00), del ricovero per scompenso cardiaco (ma inferiore all’effetto degli SGLT-2 inibitori), del rischio di malattia renale terminale (con una stima di effetto paragonabile ai GLP-1 RA) e in aggiunta anche del rischio di ipoglicemia grave. La metformina conferma soltanto un trend verso la significatività in termini di mortalità complessiva, per malattia cardiovascolare ed incidenza di infarto del miocardio. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza: nessuna sorpresa per l’aumento del rischio di ricovero per scompenso cardiaco con pioglitazone, del rischio di ipoglicemie gravi con la terapia insulinica (principalmente basal-bolus) o sulfaniluree, mentre per gli SGLT-2i viene confermato il rischio aumentato di infezioni genitali, chetoacidosi (trattando 1000 pazienti per 5 anni si registrano 2 chetoacidosi  aggiuntive). e di amputazioni arti inferiori (trattando 1000 pazienti per 5 anni si registrano 3 amputazioni aggiuntive). Per i GLP-1 RA da sottolineare l’aumento degli effetti gastrointestinali. Nonostante con finerenone si registri un aumento pari 5 volte del rischio di ipokaliemia i ricoveri correlati sono risultati estremamente bassi (trattando 1000 pazienti per 5 anni si registrano 10 eventi aggiuntivi di iperpotassiemia). Tirzepatide, il duplice agonista recettoriale GIP/GLP-1, al momento rappresenta la strategia terapeutica più efficace in termini di riduzione del peso corporeo ( -8.57 kg; IC 9.40-7.75).
Conclusioni e commento editoriale: il panorama dei farmaci a nostra disposizione per la cura dei pazienti con diabete, si sta sempre più contraddistinguendo per l’aumento dei farmaci associati a rilevante calo ponderale (vedi tirzepatide) ed in seconda istanza per l’aumento dei farmaci  in grado di esercitare effetti benefici sul versante renale e sul profilo di rischio cardiovascolare (vedi finerenone). Da sottolineare senza dubbio che pur trattandosi di una network metanalisi, in particolare su tirzepatide e finerenone le evidenze a nostra disposizione sono ancora limitate ed emerge nuovamente da questo lavoro  la necessità e l’attuale mancanza di studi clinici di confronto diretto tra le diverse opzioni terapeutiche a nostra disposizione per la terapia del diabete tipo 2.

A cura di Ilaria Dicembrini e Mario Luca Morieri

Shi Q, Nong K et al. . Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2023 Apr 6;381:e074068