The New England Journal of Medicine
Background: L’incidenza di diabete tipo 2 negli adolescenti è purtroppo in aumento, questo studio ha valutato sicurezza ed efficacia di un agonista recettoriale del GLP-1 (dulaglutide) in questa popolazione. La risposta? Buona efficacia su glicemia (e lipidi) con neutralità sul peso, ed effetti avversi sovrapponibili agli adulti.
Metodi e risultati: Questo studio ha incluso 154 pazienti tra i 10 e 17 anni con diabete tipo 2 (con esclusione dei casi di diabete tipo 1 accertati o sospetti), HbA1c compresa tra 6.5 e 11% e BMI>85° percentile, e in terapia con modifica dello stile di vita e/o metformina e/o insulina basale. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco, con rapporto 1:1:1, a placebo, dulaglutide 0.75 mg o dulaglutide 1.5 mg 1vv/sett con valutazione dell’outcome primario (variazione di HbA1c) dopo 26 settimane di terapia. Lo studio (di superiorità) ha osservato rispettivamente un calo di 0.6 e 0.9 punti % di HbA1c con i due dosaggi di dulaglutide e un incremento pari allo 0.6% nel gruppo placebo (con differenza combinata di 1.4% a favore di dulaglutide). Valori di HbA1c a target terapeutico (< 7%) venivano raggiunti dal triplo dei soggetti in dulaglutide rispetto a quelli in placebo (51% vs 14%) con riduzione della glicemia a digiuno pari a 35.9 mg/dl (tutte p<0.001). Non si sono invece osservate differenze significative nei valori di BMI, che sono rimasti stazionari durante le 26 settimane di trattamento. Da segnalare che il profilo lipidico era invariato o peggiorato nei soggetti in placebo, con incremento di colesterolo totale, LDL e trigliceridi, che si sono invece ridotti nei pazienti randomizzati a dulaglutide. La sicurezza è stata valutata per 52 settimane grazie all’aggiunta di ulteriori 26 settimane in cui tutti i soggetti erano trattati in “aperto” (open-label) con dulaglutide (proseguita in chi era già in trattamento o iniziata ex-novo nei soggetti inizialmente in placebo). Complessivamente gli eventi avversi severi sono stati simili tra placebo e dulaglutide (6% vs 2%), mentre gli eventi gastrointestinali sono stati superiori nel gruppo in dulaglutide, con un pattern sovrapponibile a quanto riportato nella popolazione adulta.
Commento editoriale: Il trattamento per 26 settimane con dulaglutide (0.75 o 1.5 mg/settimana) è più efficace del placebo negli adolescenti con diabete tipo 2 non adeguatamente controllati e in trattamento con o senza metformina e/o insulina, senza indurre alcun effetto sul BMI.
Complessivamente lo studio mostra elementi di ottimismo relativo al trattamento degli adolescenti con diabete tipo 2, tuttavia vanno sottolineati alcuni importanti limiti. In primis, la breve durata dello studio non fornisce informazioni nell’andamento a lungo termine del controllo glicemico, in una popolazione in cui l’ottimizzazione metabolica a lungo termine è ovviamente di primaria importanza (nella fase in open-label si osserva una tendenza di risalita della HbA1c anche nei soggetti in dulaglutide verso la 52esima settimana, a sottolineare anche la rapida progressione di malattia in questa popolazione). Secondo, la mancanza di riduzione del BMI è un dato in parte deludente, soprattutto considerando che la popolazione partiva da un BMI medio di 34 Kg/m2, e che richiederà altri studi di approfondimento. Il bicchiere può considerarsi mezzo pieno, e anche se al momento non vi è indicazione clinica in Italia per il trattamento della popolazione non adulta con agonisti del GLP1, è auspicabile che questo cambi in un futuro prossimo. Ancora più auspicabile resta tuttavia la speranza che si possano mettere in atto misure per contrastare più efficacemente l’incremento di prevalenza di diabete nella popolazione generale e soprattutto nei più giovani.
A cura di Mario Luca Morieri e Ilaria Dicembrini
Arslanian SA, Hannon T, Zeitler P, Chao LC, Boucher-Berry C, Barrientos-Pérez M, Bismuth E, Dib S, Cho JI, Cox D; AWARD-PEDS Investigators. Once-Weekly Dulaglutide for the Treatment of Youths with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204601
